| 研究課題/領域番号 |
18K11093
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
田上 哲也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60273439)
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| 研究分担者 |
森山 賢治 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (00301739)
日下部 徹 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60452356)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | UCP / Growth Hormone / Thyroid hormone / Glucocorticoid / STAT |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的はエネルギー代謝に関わる因子による代謝調節の分子機構を明らかにすることである．サルコペニア肥満の病態モデルとして，近位筋萎縮による筋力低下と中心性肥満，骨粗鬆症を特徴とするCushing症候群，肥満とミオパチー，骨粗鬆症を呈する甲状腺機能低下症， 内臓脂肪蓄積と脂肪肝，筋力低下や骨量減少をきたす成人成長ホルモン(GH)分泌不全症 (AGHD)を想定した．これらの疾患はそれぞれ生命維持に不可欠なホルモンの過不足によるものであるが，その標的はエネルギー代謝に関わる遺伝子発現の調節である点で共通している．エネルギー消費の自律的調節に関与する有力な候補分子の一つがミトコンドリア脱共役蛋白質(UCP)である．UCPは酸化的リン酸化反応を脱共役しエネルギーを熱として消費する．本年度は主にAGHDに焦点を当てて研究を進めた．GHやインスリン様成長因子1(IGF-1)はそれぞれ細胞膜受容体を介して作用する．GH はサイトカイン受容体のGH受容体に結合し，ST-TFのJAK/STAT経路を介してNAD依存性脱アセチル化酵素(SIRT1)などの遺伝子発現を制御し，脂肪蓄積の抑制と寿命の延長に関与する．GHによって誘導されるIGF-1は受容体型チロシンキナーゼのIGF-1受容体に結合し，プロテインキナーゼAKTをリン酸化，ST-TFのフォークヘッド型転写因子(FOXO)の機能を抑制して肥満によるインスリン抵抗性を改善する．以前我々はGHがSTAT5を介してUCP1遺伝子およびUCP2遺伝子発現を制御していることを見出している．今年度はUCP3遺伝子について同様の検討を行った．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の成果として，以下の結果を得た．
1. 活性型STAT5はUCP3遺伝子の転写活性を用量依存的に刺激した．2. UCP3遺伝子プロモーターにその機能に影響するSTAT5コンセンサス配列を見出した．3. 筋肉由来細胞において活性型STAT5は内因性のUCP3遺伝子および蛋白発現を増加させた．4. GHはSTAT5のリン酸化を促した．5. IGF-1ノックアウトはGHによるUCP3遺伝子発現誘導に影響しなかった．
すなわち，GHは筋肉細胞においてUCP3発現をIGF-1を介さずに直接刺激していることがわかった．
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| 今後の研究の推進方策 |
Cushing症候群はグルココルチコイド(GC)の過剰による．GC受容体(GR)は核内受容体(NR)であり，転写因子であるAP-1やNFkBと相互作用して遺伝子転写を抑制する．甲状腺機能低下症は脂質代謝・エネルギー代謝に強く関与するT3の低下による．T3受容体(TR)もNRであり，アイソフォームとしてhTRα1，hα2，hTRβ1，hTRβ2，ratβ3に加え，最近我々がクローニングしたT3非結合性のhβ4がある．hβ4はhTRβ1のスプライスバリアントであり，比較的全身に分布し，hTRβ1に対して抑制的に作用する．hβ4は特に骨格筋に豊富に発現していることから，骨格筋におけるT3作用のモデュレーターとしての機能が想定される．次年度以降はGC・GRやT3・TRを介したUCP遺伝子調節を中心に解析を進める．
座りがちの生活スタイルと高齢化はサルコペニアを引き起こし，活動性はさらに低下して消費エネルギーは減少し，内臓肥満によるインスリン抵抗性が酸化ストレスや炎症を惹起して， 高血圧，糖尿病，脂質異常症などの生活習慣病を発症あるいは悪化させる．これらは動脈硬化を促進して脳卒中や心筋梗塞を引き起こす一方，サルコペニアによる筋力低下は骨粗鬆症 を惹起し，それによる骨折は「寝たきり」を増やして生存率を低下させる．高齢化が避けられない我が国に於いて，今後の課題はこれまでの個々の生活習慣病の治療のみならず，運動機能の保持・増進によって，いかにして健康寿命を延伸するかということである. その基本が健全な生活習慣の履行であることは言うまでもないが，現代人ではその実践・継続は容易ではなく，その不足を補うような薬剤の開発が望まれる. 最終的にはGH，GC，T3系に共通するキー分子を見出し，上記の悪循環をピンポイントで断つような薬剤の開発を促し，健康長寿への貢献をめざす.
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度も本年度と同様の研究を予定しており，
実験試薬，細胞培養115万円，国内学会での成果発表5万円，実験補助員への謝金50万円
を想定している．
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