| 研究課題/領域番号 |
18K11093
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
田上 哲也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60273439)
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| 研究分担者 |
森山 賢治 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (00301739)
日下部 徹 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60452356)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | UCP / Growth hormone / IGF-1 / Thyroid hormone / TSH receptor |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的はエネルギー代謝に関わる因子による代謝調節の分子機構を明らかにすることである．サルコペニア肥満の病態モデルとして，近位筋萎縮による筋力低下と中心性肥満，骨粗鬆症を特徴とするCushing症候群，肥満とミオパチー，骨粗鬆症を呈する甲状腺機能低下症， 内臓脂肪蓄積と脂肪肝，筋力低下や骨量減少をきたす成人成長ホルモン(GH)分泌不全症 (AGHD)を想定した．これらの疾患はそれぞれ生命維持に不可欠なホルモンの過不足によるものであるが，その標的はエネルギー代謝に関わる遺伝子発現の調節である点で共通している．エネルギー消費の自律的調節に関与する有力な候補分子の一つがミトコンドリア脱共役蛋白質(UCP)である．UCPは酸化的リン酸化反応を脱共役しエネルギーを熱として消費する．GHやインスリン様成長因子1(IGF-1)はそれぞれ細胞膜受容体を介して作用する．GH はサイトカイン受容体のGH受容体に結合し，シグナル伝達経路のJAK/STAT系を介してNAD依存性脱アセチル化酵素(SIRT1)などの遺伝子発現を制御し，脂肪蓄積の抑制と寿命の延長に関与する．GHによって誘導されるIGF-1は受容体型チロシンキナーゼのIGF-1受容体に結合し，プロテインキナーゼAKTをリン酸化，フォークヘッド型転写因子(FOXO)の機能を抑制して肥満によるインスリン抵抗性を改善する．以前，我々はGHがSTAT5を介してUCP1遺伝子およびUCP2遺伝子発現を制御していることを見出している．今年度は昨年に引き続き，IGF-1の作用および阻害型TSH受容体抗体による甲状腺機能低下症の分子機構について検討した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID-19の影響により，研究ならびに診療に支障が出た．
本年度の成果として，以下の結果を得，論文発表ができた．
1. IGF-1はFOXO1パスウエイを介してUCP2遺伝子発現を調節している.
2. 内分泌性高血圧症である原発性アルドステロン症について新知見を得た．
COVID-19に関しては，以下の論文を公開した．
Quantitative SARS-CoV-2 Antibody Screening of Healthcare Workers in the Southern Part of Kyoto City During the COVID-19 Pre-pandemic Period. Fujita K, Kada S, Kanai O, Hata H, Odagaki T, Satoh-Asahara N, Tagami T, Yasoda A. Front Public Health. 2020 Dec 7;8:595348. doi: 10.3389/fpubh.2020.595348. eCollection 2020. PMID: 33365297
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究より，甲状腺ホルモン受容体(TR)，ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR)，肝X受容体(LXR)などの核内ホルモン受容体(NR)だけでなく，細胞膜ホルモン受容体である成長ホルモン(GH)受容体やIGF-1受容体，甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体についてもその下流にあるFOXOなどの転写因子を介して，ミトコンドリア脱共役蛋白質(UCP)やLDL受容体の遺伝子発現を制御していることがわかった．本年は最終年度であったが，新型コロナウイルス感染症が世界中に蔓延し，現時点でもなお収束の目処も立たない中で，研究期間の延長を余儀なくされた．そのような中で，人々は外出制限による運動不足が助長され，座りがちの生活スタイルと高齢化によるサルコペニア肥満の予防・治療は，これまで以上に喫緊の課題となっている．本年度は研究の遅れを取り戻し，当初の以下の目標を完結すべく，研究を進めていく．すなわち，運動不足を補うような薬剤の開発を目指して，最終的にはGH，GC，T3系に共通するキー分子を見出し，上記の悪循環をピンポイントで断つような薬剤の開発を促し，健康長寿への貢献をめざすこと.
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID-19の影響により，診療ひいては研究に支障を生じた．
研究を完結すべく，残りの実験を実施し，総括に取り掛かる．
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