歯周病菌感染と肝発癌リスクの増大―新しいNASHモデルによる生体防御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K11094
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
• 研究分担者: 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: NASH / 肝癌 / 歯周病菌 / LPS / メタゲノム解析 / 転写因子Nrf2 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

NASHと歯周病菌感染の病因関連性は以前より議論されてきた．歯周病菌でも毒性を発揮するPorphyromonas gingivalis（P.g）菌はNASH患者の唾液では52％に検出される（BMC Gastroenterol 2012）．P.g菌はNASH患者の約40％の肝臓に感染している．P.g菌やそのLPSは歯性感染後に血液を介して肝臓や内臓脂肪へ至る．
代表者らはNASHを有する中年肥満男性を対象に唾液を収集し，口腔内細菌叢のメタゲノム機能予測解析，唾液成分の測定を行った．その結果，口腔内細菌の菌層構造の多様性の低下，唾液LPS濃度，TNF-alpha濃度，ラクトフェリン濃度の増加が観察され，口腔内環境の劣悪化が推測された（Int J Environ Res & Public Health 2021）．
本学で開発されたSqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失（DKO）マウスはヒトNASHに類似した表現型をもつ有用なモデルである（Exp Anim 2018）． 本マウスに高カロリー食を24週間摂餌させると，NASH肝病変が進展し，全例に強い肝線維化と50%の頻度で肝癌が認められた． この背景には高カロリー食による口腔内細菌叢と腸内細菌叢の変容が加速し，細菌由来LPSによる炎症シグナルが増幅された可能性がある．腸内細菌叢の変化では，ゲノム解析の結果より，高脂肪食摂餌は通常食と比較して腸内細菌の種多様性(alpha-diversity)を低下させた． すなわち，DKOマウスは高脂肪食摂餌により腸内細菌叢の多様性が低下し，腸内環境の劣悪化は，肝へのLPS流入の増加に繋がり，線維化進展と肝発癌を促進したと考えられた．現在，本マウスより唾液を採取して，口腔内細菌叢に関するメタゲノム機能予測解析を進捗させている．

研究成果

• [雑誌論文] Association between the C-reactive protein/albumin ratio and prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Fukuzawa S, Ishibashi-Kanno N, Uchida F, Bukawa H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 5546
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83362-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of perioperative oral management on perioperative serum albumin levels in patients treated surgically under general anesthesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Koike K, Isomura-Tanak E, Chikazu D, Yamagata K, Iikubo M, Hino S, Hibi H, Katsura K, Nakamura S, Nomura T, Mori Y, Tojyo I, Kanamura N, Yamamori I, Aota K, Fujita S, Tanzawa H, Kurita H
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e25119
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000025119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise Practice Induces Beneficial Effects on Periodontal Disease Conditions-Oral Microbiota and Saliva Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida F, Oh S, Shida T, Suzuki H, Yamagata K, Mizokami Y, Bukawa H, Shoda J
  • 雑誌名: Int J Environ Res & Public Health 巻: 18 ページ: 3470
  • DOI: 10.3390/ijerph18073470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative delirium after reconstructive surgery for oral tumor: a retrospective clinical study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi-Kanno N, Takaoka S, Nagai H, Okubo-Sato M, Fukuzawa S, Uchida F, Yamagata K, Yanagawa T, Bukawa H
  • 雑誌名: Int J Oral Maxi Surg 巻: 49 ページ: 1143-1148
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2020.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender difference in development of steatohepatitis in p62:Nrf2 double-knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Watahiki T, Okada K, Warabi E, Nagaoka A, Suzuki H, Ishige K, Mizokami Y, Tokushige K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 69 ページ: 395-406
  • DOI: 10.1538/expanim.20-0028
  • 査読あり
• [学会発表] 口腔がん患者における炎症性マーカーの予後予測因子としての有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山縣憲司,福澤 智,内田文彦,寺田和浩,井上 裕,生井友農,菅野直美,柳川 徹,廣畠広実,武川寛樹
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 歯周病に対する運動の影響―口腔内細菌叢および唾液分析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 文彦,廣畠 広実,福澤 智,菅野 直美,山縣 憲司,武川 寛樹
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 中年肥満男性の歯周病に対する運動療法の効果 口腔内細菌叢とメタゲノムの解析より (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 文彦,志田 隆史,大森 翔英,呉 世昶,福澤 智,菅野 直美,山縣 憲司,鈴木 英雄,正田 純一,武川 寛樹
  • 学会等名: 第74回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸代謝制御因子p62はマウス脂肪性肝炎を防御する - 組織細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの解析より (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介，綿引隆久，正田純一
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] レドックスナノ粒子（RNP）はp62:Nrf2遺伝子二重欠失マウス脂肪性肝炎における線維化を抑止する (2020)
  • 著者名/発表者名: 綿引隆久，岡田浩介，正田純一
  • 学会等名: JDDW2020