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DNA上に損傷が生じるとDNA複製が阻害される。DNA損傷トレランスと呼ばれるメカニズムはDNA上に損傷を残したままDNA複製を継続させるメカニズムの総称であり、DNA複製に必須の因子であるPCNAの翻訳後修飾により制御されている。PCNAは164番目のリジン(K164)に翻訳後修飾を受けることが知られているが、PCNAはホモ３量体からなるリング状の構造を形成して機能するため、一つのPCNAリング状に3ヵ所の翻訳後修飾部位が存在することになる。本研究課題ではPCNAリングの３ヵ所すべてのK164に翻訳後修飾が起こる「マルチ翻訳後修飾」により制御されるDNA損傷トレランスについての解析を進めた。本研究課題では、マルチ翻訳後修飾で制御される経路の寄与が比較的大きいDNA損傷剤であるセスキテルペン化合物を用いて解析を行った。
前々年度、前年度の解析により、セスキテルペン化合物に対して細胞生存に関与する候補因子を得た。本年度はこれらの因子について、DNA損傷トレランスに関与するかどうかの検討を行った。本研究で用いたセスキテルペン化合物によるDNA損傷は転写と共役したヌクレオチド除去修復（TCR)により修復されるため、TCR因子もセスキテルペン化合物に対する細胞生存に関与する。PCNAの翻訳後修飾はTCRに関与する可能性は低いため、候補因子がPCNAの翻訳後修飾とTCRのいずれかと同経路で機能するかどうか検討した。これらの解析の結果、セスキテルペン化合物に対してPCNAの翻訳後修飾と同経路で機能し、発現抑制することでセスキテルペン化合物処理後の複製が阻害される因子を同定した。この因子はこれまでDNA損傷トレランスで機能することは報告されておらず、本研究により新規のDNA損傷トレランス因子を明らかにすることができた。
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