損傷乗越え複製が、癌細胞の増殖を促進する機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K11646
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 立石 智 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (00227109)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 損傷トレランス / RAD18 / 発癌 / ヒストン / エピジェネティクス

研究実績の概要

細胞にUVが照射されてDNA鎖が損傷されると、Rad18はPCNAをユビキチン化して特殊なDNA複製酵素を稼働させる。この複製酵素は、損傷を含むDNA鎖を複製する。これが、損傷乗越え複製である。損傷乗越え複製は、癌細胞の増殖を促す。本研究の目的は、Rad18がどのような機構で、癌細胞の増殖を促すか明らかにすることである。p53遺伝子を欠損する細胞は、癌細胞のモデルである。この細胞からRad18遺伝子を欠損させると、細胞の増殖が低下する傾向が見られた。この時に細胞周期進行のブレーキの役割をもつ、p16およびp27タンパクの量が増えていた。Rad18タンパクは、p16およびp27タンパクの発現を抑えることにより、癌細胞の増殖を促すことが考えられる。この機構を解明するために、RAD18がエピジェネティクに遺伝子制御している可能性について調べた。本研究が進展すると、「損傷乗越え複製とエピジェネティクス制御による、癌治療」というオリジナルな展開となり、社会に対する波及効果が大きいと思われる。本研究により、RAD18がヒストンメチル化酵素の発現量を調節することが明らかになった。RAD18はヒストンメチル化制御を介して、多様な遺伝子の発現をコントロールすると考えられる。またin vitroでRAD18は、ヒストンH2Aタンパクをユビキチン化することを見つけた。in vivoでRAD18は、電離放射線照射に応答して、クロマチンタンパクをユビキチン化することを示した。またRAD18タンパクによるクロマチンタンパクのユビキチン化が、DNA切断損傷修復を促進することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ノースカロライナ大学
• [国際共同研究] ミネソタ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ミネソタ大学
• [雑誌論文] RAD18 mediates DNA double-strand break-induced ubiquitination of chromatin protein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mustofa MK, Tanoue Y, Chirifu M, Shimasaki T, Tateishi C, Nakamura T, Tateishi S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 28 ページ: mvab010.
  • DOI: 10.1093/jb/mvab010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rad18 mediates specific mutational signatures and shapes the genomic landscape of carcinogen-induced tumors in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lou J, Yang Y, Gu Q, Price BA, Qiu Y, Fedoriw Y, Desai S, Mose LE, Chen B, Tateishi S, Parker JS, Vaziri C, Wu D.
  • 雑誌名: NAR Cancer 巻: 3(1) ページ: zcaa037
  • DOI: 10.1093/narcan/zcaa037.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Silico Drug Repurposing by Structural Alteration after Induced Fit: Discovery of a Candidate Agent for Recovery of Nucleotide Excision Repair in Xeroderma Pigmentosum Group D Mutant (R683W). (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Y, Ohta M, Tateishi S, Sugano A, Nakano E, Miura K, Suzuki T, Nishigori C.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 9(3) ページ: 249
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030249.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Chk2/CHEK2 in guarding against environmentally induced DNA damage and replication-stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mustofa MK, Tanoue Y, Tateishi C, Vaziri C, Tateishi S.
  • 雑誌名: Environ Mol Mutagen. 巻: 61(7) ページ: 730-735.
  • DOI: 10.1002/em.22397.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 熊本大学 発生医学研究所 損傷修復分野 ホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/bunya_top/department_of_cell_maintenance/