| 研究課題/領域番号 |
18K12086
|
|---|
| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
岩瀬 由未子 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00521882)
|
|---|
| 研究分担者 |
弓田 長彦 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (40191481)
西 弘二 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00398249)
梅村 晋一郎 東北大学, 医工学研究科, 学術研究員 (20402787)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | 超音波 / 難吸収性薬物 / 薬物送達 |
|---|
| 研究実績の概要 |
これまでの医薬品開発では薬物を標的部位に必要な時、必要な量を送達させる技術であるドラッグデリバリーシステムを応用した難吸収性薬物の吸収改善に対する研究・開発が行われてきた。主に難水溶性薬物の水溶性改善、プロドラッグ化、ナノ粒子化などにより難吸収性薬物の吸収性を改善させてきたが、どれも個々の薬物に対応する方法であるため開発に時間および費用がかかると考えられる。薬剤の投与経路として経口投与はより簡便で安全な投与経路であるが、消化管からの吸収が強く影響する。そこで我々は、超音波のもつ物理エネルギーの作用に着目した、消化管における難吸収性薬物の新規送達システムの開発を目的として研究を進めてきた。
超音波は化学的作用だけでなく物理的作用があり、温熱効果や非温熱効果を示す。この非温熱効果に、超音波照射により生じるキャビテーション効果は分類される。細胞は、超音波照射されると、超音波の作用により細胞は細胞膜に一時的に細孔が形成されるとの報告がある。この一時的な細孔形成にキャビテーション効果が関与する可能性がある。そこで、生体への損傷を与えない強さの超音波を用いて難吸収性薬物を送達させることを目的としキャビテーション効果の薬物送達への関与を調べた。超音波照射による一時的細孔形成が消化管からの薬物吸収の改善に応用することを考え研究を行ってきた。これまでに、培養細胞に対し、音響化学的に薬物を送達することができるという成果を得ている。そこで、本年度は、Transwell®に培養したCaco-2細胞を用いて薬物送達メカニズムの解明を目指した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
音響化学的な難吸収性薬物の薬物送達メカニズムの検討を行っている。Caco-2細胞を培養したTranswellを用いてモデル薬物の膜透過を指標に超音波照射、非照射の条件下、モデル薬物が送達されるかを調べてきた。その結果、超音波照射した場合モデル薬物のapicl側からbasal側への薬物移行が確認できた。しかしながら、この薬物送達が音響化学的なキャビテーション効果によるものであるか確認ができていない。また、薬物送達経路が受動拡散、細胞内経路あるいは細胞間隙経路を介する経路のいずれに超音波照射の効果が影響しているのか同定できていない。本研究おける超音波照射条件下ではTranswell®に培養したCaco-2細胞の経上皮電気抵抗値の計測を行ったところ、超音波照射による劇的な値の変動は生じなかった。この所見は、超音波照射による音響化学作用が細胞間隙に影響を与えていない可能性を示していると考える。しかしながら、細胞間隙に影響を与えないとする決定的所見も乏しい。超音波照射は生体膜の流動性を一時的に変化させる作用もあることから、超音波照射により膜の流動性が変化し、薬物がapicl側からbasal側へ移行した可能性もある。現在までに、薬物送達に超音波照射により誘発されるキャビテーション現象が関与および薬物送達経路解明を目指してきたが、コロナ禍の影響により実験消耗品の不足等の制約があり進捗が遅れている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
これまでに難吸収性薬物が培養細胞の細胞膜を音響化学的に送達できること、また、反転腸管でも送達できることを確認している。今年度は、音響化学的な薬物送達のメカニズム解明を目標として研究を行ってきた。
消化管から難吸収性薬物を吸収させるシステムの開発を目指していることから、腸管モデルに汎用されるCaco-2細胞を用いて実験を行う。腸管吸収は受動拡散、細胞内経路あるいは細胞間隙経路を介する経路が考えられる。そこで、腸管膜からの薬物送達のメカニズムを調べるため、Caco-2細胞はTranswell® 上に培養し、薬物の膜透過性を調べている。細胞間隙経路は高温ストレスにより開口する。超音波照射時に音響キャビテ―ションによる一時的高温状態が生じることから、細胞間隙経路の開閉を調べることは腸管膜からの薬物送達メカニズム解明の一助となると考えるため、超音波照射前後の経上皮電気抵抗値を測定する。細胞間隙経路が開口している場合経上皮電気抵抗値は低下する。この電気抵抗値を指標に細胞間隙経路からの薬物流入の可能性を調べる。またキャビテーションを起こしにくくするため薬物送達の検討を行う実験系から溶液中の溶存酸素を音響化学的に影響されにくいガスに変換、またはキャビテーションを起こしやすくするため酸素含有量を増加し超音波照射することで送達される薬物量に差が生じるか同様の検討を行い音響化学的作用による難吸収性薬物送達へのキャビテーションの影響を確認する予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
超音波を用いた音響化学的薬物送達メカニズムの確認に使用予定の消耗品がコロナ禍の影響を受け購入に時間がかかった。このため、研究が遅れた。前年の繰り越し金額は、薬物送達のメカニズムについての評価に使用予定である。
|
