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本研究の目的は抗体分子が抱える課題を克服するために、低分子量と高機能を両立した抗体様分子を開発する事である。申請者は抗体様分子として、安定なヘリックス-ループ-ヘリックス構造を有する分子標的ペプチドを開発している。本ペプチドは低分子量であるにもかかわらず、抗体と同等の結合活性を示し、血清中でも高い安定性を示す。本研究では、さらにそれを高機能化し、分子標的ペプチドに抗がん剤を修飾した「ペプチド-薬物複合体 (PDC) 」を開発する。これは、抗体医薬品の問題点を一挙に解決し、これに代わる革新的医薬品の開発に繋がる喫緊の課題である。
ヒト血管内皮増殖因子A (VEGF) に結合する PDC が、がん細胞の増殖を抑制できるか明らかにし、新しい作用機序の分子ツールとなるか検証した。PDC をがん細胞へ添加すると、細胞増殖の阻害活性がみられた。そこで、その作用機序を調べた。VEGF に結合する分子標的ペプチドは、VEGF と VEGF 受容体の相互作用を阻害しないため、VEGF 受容体を介したエンドサイトーシスを阻害しない。従って、VEGF に結合した PDC は、受容体依存性エンドサイトーシスにより細胞内へ移行する。その後、ペプチドと薬物間のリンカーが開裂し、薬物がエンドソームから放出され細胞増殖を抑制したと考えられる。
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