| 研究課題/領域番号 |
18K14345
|
|---|
| 研究機関 | 大阪市立大学 |
|---|
研究代表者 |
保野 陽子 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 助教 (40736500)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | 非天然型アミノ酸 / β―ヒドロキシドーパ / βーヒドロキシイソロイシン |
|---|
| 研究実績の概要 |
アストロサイト増殖活性を有する新規天然物、ナトリードの構造決定を目的として全合成研究を行っている。2018年度は、本天然物を構成する2つの非天然型アミノ酸であるβ―ヒドロキシドーパおよびβーヒドロキシイソロイシン部位の立体選択的合成に取り組んだ。
β―ヒドロキシドーパの合成は、セリンより誘導したガーナーアルデヒドより開始した。５ーブロモー２-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とのカップリングを行い、得られたアルコールをシリル保護した。続いて芳香環上のアルデヒドをDakin酸化によって水酸基へと変換することで、目的のβ―ヒドロキシドーパを合成できた。
続いて我々は、βーヒドロキシイソロイシン部位の等価体として不斉四級炭素中心を有するアジリジンを設計し、その立体選択的合成に取り組んだ。まずt-ブトキシカルボニル基（Boc基）で保護したセリンをアミド化とアセトニド保護により、Weinrebアミドへと変換した。続いてアミドに対し、メチルリチウムとエチニルマグネシウムブロミドを順次付加することで、βーヒドロキシイソロイシンの不斉四級炭素を立体選択的に構築した。生成物のアセトニド基とBoc基を酸加水分解にて脱保護したのち、生じたアミノ基をо－ニトロベンゼンスルホニル基（Ns基）で、水酸基をt-ブチルジメチルシリル基（TBS基）で保護した。最後に分子内光延反応を行うことで、目的のアジリジンを合成できた。
現在、得られた上記2つのアミノ酸の連結と変換を検討中である。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請書に記載した計画の通り、ナトリードの2つの非天然型アミノ酸フラグメントの立体選択的合成を達成した。現在、これらフラグメントのカップリングを検討中であり、次年度中の全合成の達成に十分な筋道をつけることができた。以上の結果は、概ね計画通りであるため、順調に進展していると判断した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
申請書の計画通り、次年度中にナトリードの全合成の達成と絶対立体化学の解明を目指す。まず合成したβ―ヒドロキシドーパおよびアジリジンをカップリングする。ジペプチドへと変換したのち、バリンとの縮合、分子内環化反応を経て環状ペプチドを合成する。本環化反応は、分子間反応との競合を避けるため高希釈条件下で行うこととし、縮合剤や溶媒を種々検討する。環化体が得られたら、側鎖アミノ酸の縮合、N-メチル化、保護基の脱保護を経てナトリードの全合成を達成する予定である。さらに全合成を達成した場合、合成品と天然物のHPLC保持時間やNMRデータ、および比旋光度の値を比較することで、天然物の絶対立体化学を明らかにする。合成品と天然物が一致しない場合は、アミノ酸の立体化学の異なるジアステレオマーを合成し、天然物との一致を試みる。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度は合成が比較的計画通りに進んだために、主に物品費の支出が予定よりも下回った。
次年度はスケールアップ合成や全合成にかかる検討を行う。そのための合成試薬や精製のための溶媒、逆相HPLCカラム等の購入を計画している。
|
