| 研究課題/領域番号 |
18K14346
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
岩崎 有紘 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 助教 (00754897)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 海洋天然物 / マラリア / トリパノソーマ / シアノバクテリア |
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| 研究実績の概要 |
海洋天然物由来の抗寄生虫薬リード化合物の創出を目指す本研究に関し、本年度は以下の実績を上げた。
(1) 沖縄県に生息する海洋シアノバクテリア Caldora penicillate より、抗マラリア活性を示す鎖状リポペプチド hoshinoamide C を単離した。スペクトル解析によりその平面構造を決定し、分解反応と全合成の達成を通じて、その絶対立体配置を決定した。本化合物は数 μM 程度の濃度でマラリア原虫の増殖を阻害することが分かった。抗寄生虫活性の詳細については、現在評価を進めている。
(2) 沖縄県に生息する Dapis 属海洋シアノバクテリアより、鎖状ペプチドiheyamides A-C を単離し、その構造を決定した。これらのうち iheyamide A は 15 μM の濃度でもヒト細胞に毒性を示さない一方で、 1.5 μM 程度の濃度でアフリカ睡眠病の病原生物であるトリパノソーマ類の増殖を阻害することが分かった。また構造活性相関を検討した結果、C 末端に存在する pyrrolinone 構造が抗トリパノソーマ活性の発現に重要であることが分かった。さらに同シアノバクテリアより、微量成分として pyrrolinone 部のみからなる新規天然物 (iheyanone) を単離した。Iheynanone の抗寄生虫活性については、まだ評価を行えていないが、前述の構造活性相関を踏まえると、ファーマコフォアであることが期待される。活性に関しては、現在評価を進めている。
(3) 上記に加え、沖縄県および鹿児島県に生息する海洋シアノバクテリアより、新規天然物 kinenzoline、nohoamide、alotamide を単離した。これらはいずれもマラリアやトリパノソーマに対して抗寄生虫活性を示す化合物であった。現在、絶対立体配置の決定と、活性の詳細について評価を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
抗寄生虫活性を示す新規天然物を新たに複数発見できたことは、大きな成果である。従来見出してきた抗寄生虫活性を示す天然物に加え、これらの化合物についても構造活性相関と作用機序の解明を進めていく。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度発見した化合物のうち、iheyamides A-C については、現在全合成研究に取り組んでいる。その過程で得られた種々の中間体に対して、抗寄生虫活性を評価し、構造活性相関を明らかにする。また kinenzoline、nohoamide、alotamide については、絶対立体配置の決定と抗寄生虫活性の詳細な評価を進める。一方で、これまでに発見した抗寄生虫活性をもつ天然物のうち、プローブの調製の終わっているものについては、アフィニティ精製による原虫内標的分子の探索を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額が生じた理由としては、(1) 予想していた以上に新規化合物の単離、構造決定に要する試薬の使用量が少なかったこと、(2) 2020年1月～3月にかけて、米国への長期出張があったことがあげられる。今年度発見した新規化合物は、クロマト操作において扱いやすい物性の化合物が多かったため、分離条件の検討が容易であった。また、NMR スペクトルの取得においても、一般的な重溶媒で良質なスペクトルが得られたことから、高価な重溶媒の使用が抑えられた。
次年度は作用機序解明に向けた生化学系試薬の購入が予想される。こうした試薬は有機化学実験で用いられる試薬よりも高価であるため、次年度使用額をこれらの購入に充てる。
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