ENPP1を標的とした分子標的プロドラッグ基盤技術の開発研究

2019 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K14358
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 川口 充康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (10735682)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: プロドラッグ

研究成果の概要

ENPP1が生細胞においてmGMP基を特異的に認識し加水分解する活性を持つことを見出していたため、承認抗がん剤にmGMP基を付与しENPP1を過剰発現する細胞においてのみ細胞毒性を示す化合物の開発を目指した。ただし、SN-38のプロドラッグ化を試みたところmGMP基の合成上の不安定性が明らかとなった。これまでの研究背景を鑑みるとプロドラッグ化する水酸基の酸性度が合成の鍵になると考えられた。反応条件を検討した結果、TGに比べて酸性度の低いクマリン(SN-38と同程度の酸性度を持つ)でもmGMP化できることが明らかとなり、様々なフェノール性水酸基のmGMP化が可能である可能性が示唆された。

自由記述の分野

創薬化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1)という細胞外に触媒ドメインを持つ膜タンパク質に着目し、その酵素活性を利用したプロドラッグ技術の開発を目指す。ENPP1は悪性度の高い脳腫瘍や乳がんで発現量が著しく高いことが示され 、がん幹細胞性の獲得・維持に必要であることが報告されているため、ENPP1を標的とすることは「がん幹細胞を標的」とすることとなり、神経膠芽腫やトリプルネガティブ乳がんなど悪性度が高く、有効な治療法の乏しいがんに対して効果的かつ副作用の少ない治療法を提案できると考えられる。