| 研究実績の概要 |
イヌの悪性黒色腫は、口腔腫瘍のうち最も多く発生しその強い局所制御や遠隔転移のため予後不良とされている。主な治療法である放射線治療を行っても顕著な効果を得られないことが問題である。そこで本研究では、イヌの悪性黒色腫に対して放射線感受性を顕著に増加する新たな新規化合物を明らかにし、その作用機序を検討することを目的とした。
まず、新規化合物の探索として、約4000種類の化合物を用いて、イヌの悪性黒色腫細胞株に対し放射線照射を行い、その感受性を顕著に増加させる化合物を選択した。その結果、ミオシン軽鎖キナーゼ阻害剤ML-7と、タンパク質脱アセチル化酵素であるサーチュインの一種であるSIRT1の選択的阻害剤EX-527であることを同定した。同様に、その他のイヌ悪性黒色腫細胞株で試したところ、KMeCで得られた程の化合物と放射線照射を併用した場合の顕著な細胞死は確認できなかった。このことから、2種類の低分子化合物による放射線照射と併用した際の殺細胞効果は限られた腫瘍細胞株でのみで起こる可能性示唆された。同時に、この腫瘍細胞株がイヌ悪性黒色腫の状態を反映しているとは考えにくい結果となった。そこで腫瘍細胞株におけるML-7とEX-527の標的分子であるMLCKとSIRT1の発現が異なることが、このような併用効果の違いにつながるのではないかと考えた。現在検討する腫瘍細胞株数を増やし標的分子が発現しているのかをRT-PCR,ウェスタアンブロッティングによって検討している。
以上のことからミオシン軽鎖キナーゼ阻害剤ML-7と、タンパク質脱アセチル化酵素であるサーチュインの一種であるSIRT1の選択的阻害剤EX-527は、一部のイヌ悪性黒色腫細胞株において放射線照射と併用することでその効果を増強することが示唆された。
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