研究課題
インスリンを蛍光標識した生きている膵β細胞で、インスリン顆粒を全反射顕微鏡で観察すると、細胞膜近傍で一旦留まってから開口放出前する顆粒と、細胞内部から動員された後、細胞膜直下に留まること無しに迅速に開口放出する顆粒が存在することがわかっている。しかしながら、安定的に細胞膜ドッキング（接着）せずに膜融合を引き起こす、後者の開口放出様式の分子機序はほとんどわかっていない。申請者らは、調節性分泌経路で働く単量体GTPase Rab27のエフェクター・タンパク質の一つMelanophilinを欠失するleadenマウスの膵β細胞において、後者の分泌様式を示す開口放出数が半減していることを見出した。同様の知見は、Melanophilinをノックダウンしたヒト膵β細胞でも認められた。Melanophilinは、分泌刺激 により上昇する細胞内Ca2+濃度上昇に応じて、アクチン網内で働くモーター・タンパク質Myosin-Vaより解離し、代わりに細胞膜上の膜融合装置Syntaxin-4に結合することによって、インスリン顆粒の開口放出を促進させていることがわかった。また、Melanophilinは、他のSNAREタンパク質と結合できる、活性型である開放構造のSyntaxin-4と結合することによって、迅速な膜融合を引き起こすことが示唆された。以上の知見は、細胞内部より動員され、細胞膜ドッキングを経ずに細胞膜との融合を示す、分泌顆粒開口放出の分子機序を初めて明らかにしたもので、現在、論文投稿し、改訂中である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件) 備考 (2件)
J. Clin. Invest.
巻: in press ページ: -
Eur. J. Pharmacol.
巻: 858 ページ: -
10.1016/j.ejphar.2019.172514.
http://molend.showa.gunma-u.ac.jp/
https://www.imcr.gunma-u.ac.jp/?p=7861
