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近年、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p16INK4aを発現した老化細胞の蓄積が、個体老化の一因となることが明らかになってきた。細胞老化を引き起こすストレスとしては、がん遺伝子の活性化とテロメアの短縮がよく知られている。これらのストレスは、どちらも、DNA損傷応答を介して細胞老化を引き起こす。 本研究では、DNA損傷によるp16INK4aの発現誘導に関わる遺伝子を、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより網羅的に同定した。これにより、これまでに細胞老化との関連が報告されておらず、細胞老化の新たなメカニズムの解明につながるような興味深い遺伝子が、予想以上に数多く同定された。最終年度には、このスクリーニングで同定された遺伝子のうち、ミトコンドリア関連遺伝子が、細胞老化に伴う代謝変化に関与することを見出した。老化細胞では、p16INK4aに加え、炎症性サイトカインやケモカインといった分泌タンパク質が、恒常的に高発現している。この現象は、senescence-associated secretory phenotype (SASP) と呼ばれ、様々な老化関連疾患の原因になると考えられている。スクリーニングで同定されたミトコンドリア関連遺伝子は、p16INK4aのみならず、一部のSASP因子の発現誘導にも関与することを見出した。また、この遺伝子は、DNA損傷応答キナーゼにリン酸化される可能性を見出した。
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