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オートファジーは、オートファゴソーム膜が細胞質中の不要なオルガネラやタンパク質を取り囲み、分解酵素であるリソソームと融合することで内部の不要物を分解する細胞内分解経路である。オートファゴソーム膜形成は、隔離膜という扁平なベシクルが膜成長と共にその膜形態を変化させる。隔離膜はお椀のように全体を曲げながら成長し、最終的に閉口することで細胞質を取り囲み隔離する。このオートファゴソーム形成は、オートファジーにとって必須なプロセスであるにも関わらず、その形成機構は理解されていない。
そこで申請者は、オートファゴソーム形成の膜変形機構を理解するために、数理モデルを用いて解析した。まず、膜の曲率を安定化させる因子(曲率因子)を考え、この曲率因子の分布エントロピーエネルギーと隔離膜の変形に対する弾性エネルギーの変化を両方扱える数理モデルを構築した。このモデルを用いて膜成長に伴う隔離膜の形態変化と曲率因子の分布変化のダイナミクスを解析した。その結果、曲率因子が高曲率なリム部分に局在し、ディスク形態の隔離膜の成長を安定化することで、より大きなオートファゴソームが形成されることを示した。 この結果は、オートファジー関連曲率因子のノックアウトで見られるオートファゴソームが小さくなる実験結果と一致する。
ディスク形態だった隔離膜が曲がりだすと、曲率因子は正の曲率を持つ外膜に分布し、この分布の非対称な変化が、中間状態のお椀型を安定化することを示した。この結果は、細胞内ライブイメージングで観察される隔離膜の形態変化と定性的に一致する。細胞内ライブイメージングの隔離膜の形態変化を定量化し、数理モデル解析結果を比較し数理モデルの妥当性を確かめた。
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