研究課題
生体のエネルギー通貨ATPは、細胞外へ放出されて細胞間情報伝達物質として機能する。脳虚血障害時に細胞外ATP濃度の上昇が起こるが、これは脳虚血障害に対して保護作用を示すのか、あるいは有害作用をもたらすのかは不明であり、またそのATP放出メカニズムも分かっていなかった。我々は、小胞型ヌクレオチドトランスポーターVNUT（vesicular nucleotide transporter）を介するATP開口放出が、脳虚血障害に対して保護作用をもたらすことを明らかにした。中大脳動脈閉塞（MCAO）を用いて一過性脳虚血を負荷し、マイクロダイアリシス法と組み合わせて細胞外ATP濃度を測定した結果、野生型マウス（WT）で起こる虚血後の細胞外ATP濃度上昇は、VNUT欠損マウス（VNUT-KO）では見られず、さらにVNUT-KOはWTと比較して脳虚血障害に脆弱であった。また、VNUTは脳虚血後、主にミクログリアで発現亢進していることが明らかとなった。脳虚血におけるATPの脳保護作用がミクログリアVNUT依存的か否かについて、テトラサイクリン遺伝子発現誘導システム（tetシステム）を用いて検討した結果、ミクログリア特異的VNUT発現抑制マウスでは脳梗塞障害が悪化し、ミクログリア特異的VNUT過剰発現マウスでは障害が抑制された。さらに、非選択的ATP受容体阻害薬であるSuramin、アデノシンA2A受容体阻害薬であるSCH58261の投与で脳虚血障害が悪化したことから、細胞外ATPによる脳保護作用はこれらの受容体を介して誘導されることが明らかとなった。以上のことから、ミクログリアVNUTを介したATP開口放出は、虚血障害に対する脳保護効果において重要な役割を果たしていることが示唆された。
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