研究課題
小頭症原因遺伝子Aspmの変異マウスにおいて大脳皮質発生期に細胞死が起きることが分かっている。これまでの研究で、頂端構造を失った神経幹細胞であるoRGをマウスにおいて人工的に誘導することにより、Aspm変異による細胞死が非常に増加することを見出した。本年度は、細胞死の原因を解明するため、発生期における大脳皮質細胞のシングルセル解析を実施した。細胞ごとの染色体数を推定したところ、Aspm変異マウスにおいては異常な数の染色体を持つ細胞が高頻度で生じることが分かった。Aspm変異マウスは神経幹細胞の分裂期において紡錘体形成異常を示したため、この紡錘体形成異常が染色体分配異常を引き起こし、異常染色体数の細胞を生み出していると考えられた。Aspm変異マウスではDNA損傷チェックポイントが活性化されており、p53の欠損によって細胞死が抑制されたことから、Aspm変異マウスにおける細胞死は染色体の異常に起因することが推測された。ヒト発生期におけるASPM変異の表現型を調べるため、CRISPR/Cas9を用いてASPM変異ヒトiPS細胞株を樹立し、大脳皮質オルガノイドを誘導した。ASPM変異オルガノイドにおいては、脳室帯の神経幹細胞で多数の細胞死が観察された。これらのことから、Aspmの欠損による大脳皮質サイズの縮小は、染色体分配異常に起因する細胞死によって産生される神経細胞が減少することであると考えられた。
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