|
本年度は、以下に示す1、2、3の事項について主に取り組んだ。
1) 前年度までに見出した迷走神経で機能し得る複数のGPCRに対し、比較的活性が高い作動薬をマウスに投与することで、その薬理作用を探索した結果、LPA3作動薬、LPS3作動薬、S1P1作動薬、Mrgb5作動薬に対し、既存の報告にない薬理作用を見出した。次に見出された薬理作用のうち、迷走神経の外科的切除や副交感神経遮断薬を用いて評価を行ない、迷走神経依存的に誘導されるものを選別した。その結果、LPA3またはMrgb5は迷走神経依存的な呼吸抑制作用を誘導することがわかった。それ以外の作動薬による薬理作用は、確かにターゲットGPCR依存的ではあったものの、迷走神経を介さないことがわかった。
2) 上記の迷走神経依存的な薬理作用を指標に、LPA3 KOマウスをはじめとした各種GPCR KOマウスに対し、それぞれ疾患モデルを適用することで、内在性の作用を検討した。その結果、LPA3 KOマウスでは肺繊維症に伴う急性増悪応答の悪化が認められた。さらに興味深いことに、LPA3作動薬の投与によって、逆に肺障害マーカーが有意に改善することがわかった。
3) リガンド未知のオーファンGPCRであるGPR149については、前年度作成を取り組んだKOマウスのラインを選別し、機能欠損していると思われるマウス３系統の絞り込みを行なった。また、これらのマウスの表現型解析に取り組んだ。
|
