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2019 年度 実績報告書

活性酸素によるカルモデュリンキナーゼIVの活性制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K14853
研究機関東北大学

研究代表者

高田 剛  東北大学, 医学系研究科, 学術研究員 (20733257)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワードカルモデュリンキナーゼ / リン酸化修飾 / 酸化修飾 / 過酸化水素 / 活性酸素 / レドックスシグナル / 小胞体ストレス / cAMP応答配列結合タンパク質
研究実績の概要

活性酸素は多くの精神・神経疾患の原因として注目されているが、活性酸素の標的となる分子の特定と解析はまだ十分に行われていない。我々は最近、高次脳機能に重要なカルモデュリンキナーゼIV(CaMKIV)が、198番目のシステイン残基チオール基の酸化修飾により活性制御されることを明らかにした。本研究では、活性酸素によるCaMKIVの活性制御機構とそれによる細胞内情報伝達経路への影響を明らかにすることを目的とした。
CaMKIVの活性化に重要なリン酸化および酵素活性は、過酸化水素の処置により濃度依存的に阻害され、この阻害は198番目のシステイン残基(Cys198)を他のアミノ酸に置換するとみられなくなることから、Cys198が活性制御に重要な酸化修飾部位であることを明らかにした。CaMKIVのCys198を含むペプチドの質量分析により、過酸化水素処置による分子間のジスルフィド結合が検出された。CaMKIV過剰発現細胞を用いた検討により、過酸化水素処置した細胞においてもCaMKIVのリン酸化および酵素活性はCys198依存的に阻害されることを明らかにした。内在性のCaMKIV発現量が多いヒト白血病T細胞株やラット小脳顆粒神経細胞初代培養系にて、過酸化水素処置によりCaMKIVのリン酸化が阻害され、さらにCaMKIVの下流分子であるcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)のリン酸化が阻害されることを明らかにした。過酸化水素が産生される条件として、小胞体ストレスを誘導したCaMKIV過剰発現細胞において、CaMKIVのリン酸化はCys198依存的に阻害され、過酸化水素代謝系を阻害することによってもCaMKIVおよびCREBのリン酸化が阻害されることを明らかにした。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Control of protein function through oxidation and reduction of persulfidated states2020

    • 著者名/発表者名
      Doka E.、Ida T.、Dagnell M.、Abiko Y.、Luong N. C.、Balog N.、Takata T.、Espinosa B.、Nishimura A.、Cheng Q.、Funato Y.、Miki H.、Fukuto J. M.、Prigge J. R.、Schmidt E. E.、Arner E. S. J.、Kumagai Y.、Akaike T.、Nagy P.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 6 ページ: eaax8358

    • DOI

      10.1126/sciadv.aax8358

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The active-site cysteine residue of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation2019

    • 著者名/発表者名
      Takata Tsuyoshi、Tsukuda Ayaka、Tsuchiya Yukihiro、Akaike Takaaki、Watanabe Yasuo
    • 雑誌名

      Nitric Oxide

      巻: 86 ページ: 68~75

    • DOI

      10.1016/j.niox.2019.02.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reactive sulfur species impair Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II via polysulfidation2019

    • 著者名/発表者名
      Araki Shoma、Takata Tsuyoshi、Tsuchiya Yukihiro、Watanabe Yasuo
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 508 ページ: 550~555

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.11.134

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Redox regulation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV via oxidation of its active-site cysteine residue2019

    • 著者名/発表者名
      Takata Tsuyoshi、Kimura Jun、Ihara Hideshi、Hatano Naoya、Tsuchiya Yukihiro、Watanabe Yasuo
    • 雑誌名

      Free Radical Biology and Medicine

      巻: 130 ページ: 99~106

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.440

    • 査読あり
  • [学会発表] NADPH酸化還元酵素による新規活性硫黄代謝機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      高田剛、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、土屋幸弘、渡邊泰男、住本英樹、赤池孝章
    • 学会等名
      第19回分子予防環境医学研究会大会
  • [学会発表] カルモデュリンキナーゼ群の活性イオウ分子応答性の差異2019

    • 著者名/発表者名
      高田剛、土屋幸弘、赤池孝章、渡邊泰男
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
  • [学会発表] カルモデュリンキナーゼIのポリスルフィド化とその意義2019

    • 著者名/発表者名
      高田剛、佃彩華、土屋幸弘、赤池孝章、渡邊泰男
    • 学会等名
      第19回日本NO学会学術集会
  • [図書] 硫黄呼吸は幹細胞のエネルギー代謝を担っているか?2019

    • 著者名/発表者名
      高田剛、松永哲郎、赤池孝章
    • 総ページ数
      407-413
    • 出版者
      再生医療
  • [備考] 東北大学大学院医学系研究科 環境医学分野ホームページ

    • URL

      http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html

  • [備考] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/Takata_T

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公開日: 2021-01-27  

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