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アルツハイマー病はアミロイドβタンパク質 (Aβ) の脳内蓄積が原因とされている。分泌タンパク質ILEIはγセクレターゼの構成分子の一つであるプレセニリン-1に結合することでAβおよびAβの前駆体であるAPP-CTFの産生を抑制することが報告されている。さらに、ILEIはγセクレターゼに結合するものの、他のγセクレターゼ阻害薬とは異なりγセクレターゼの活性自体には影響を与えないことから、Aβの産生抑制作用は新規のメカニズムによることもわかっているが、詳細なメカニズムは未解明のままである。本研究の目的は、ILEIのAβ産生抑制機能に関わる構造―機能連関を明らかにし、アルツハイマー病治療薬の開発へつなげることである。
本研究では、培養細胞を用いたアラニンスキャニングの系を構築し、続いてアラニンスキャニングを実施し、機能を喪失する変異体を特定できた。また、リコンビナントタンパク質を調製し、全体構造は変異による影響を受けていないことを確認した。ILEIは、がん化や上皮間葉転換 (EMT) を引き起こすことが知られており、その作用発現にはILEIの二量体化が必須であることが報告されている。本研究により、ILEIのAβ産生抑制機能はILEIの二量体化能喪失変異体でも確認できたことから、 がん化やEMTの作用と、Aβ産生抑制作用の活性中心はそれぞれ別にあることが強く示唆された。本研究の成果はアルツハイマー病の治療・予防薬のStructure-Based Drug Design (SBDD) の土台につながる。
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