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膠芽腫 (Glioblastoma) は悪性脳腫瘍の中で最も頻度が高く、最も予後の悪い腫瘍の一つであり、そのため新規治療法の開発や病態の解明が望まれている。申請者はこれまでにユビキチンリガーゼ Smurf2 の新しいリン酸化サイト (Smurf2T249)を発見し、そのリン酸化状態が膠芽腫の進展を制御している可能性を見出した。そこで本研究課題では、①Smurf2のリン酸化による膠芽腫の悪性化・進展度を制御するメカニズムにについて明らかにし、②グリオーマ細胞におけるSmurf2のリン酸化制御機構を明らかにすることを目的とする。その成果を、Smurf2シグナルを標的としたグリオーマの新規治療法および、治療薬開発のための研究基盤とする。
本年度はグリオーマ幹細胞に各種サイトカインを曝露し、Smurf2のリン酸化の変化の観察、また、変化が見られた因子に関連するKinaseおよびPhosphataseをグリオーマ幹細胞に導入し、Smurf2のリン酸化を調節する因子を同定を行った。また同定したKinaseまたPhosphataseの阻害剤を暴露し、Neurosphere形成能が回復するか観察する。また、グリオーマ幹細胞を免疫不全マウスに移植し、阻害剤投与により腫瘍形成が回復するか観察した。
各種サイトカインを曝露した結果、TGF-β特異的にSmurf2のリン酸化が低下することが明らかになった。TGF-β下流の因子を網羅的に検討した結果、細胞周期タンパク質であるCdk4がSmurf2をリン酸化し、Protein phosphatase 5 (PP5) が脱リン酸化することが明らかになった。PP5の阻害剤を曝露した結果、Neurosphereの形成が低下することが明らかになった。
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