2019 年度研究成果報告書

P2Y6受容体タンパク質のプリン非依存的シグナル伝達機構と慢性炎症治療への応用

研究課題

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研究課題/領域番号	18K14921
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分47040:薬理学関連
研究機関	九州大学
研究代表者	西山和宏九州大学, 薬学研究院, 特任助教 (60810116)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2020-03-31
キーワード	プリン作動性受容体
研究成果の概要	食品中に含まれる代表的なイソチオシアネート（ITC）であるイベリンおよびスルフォラファンがP2Y6Rを阻害することが明らかとなった。さらに、ITCによりP2Y6Rの内在化およびプロテアソーム系を介した分解が認められた。ITCによるP2Y6Rの分解は、P2Y6Rの220番目のシステインをセリンに置換した変異体では認められなかった。また、P2Y6R KOはWTに比較して、大腸炎の進行が抑制された。以上よりイベリンやスルフォラファンなどのITCがP2Y6Rの220番目のシステインを標的として、細胞内への内在化を引き起こし、プロテアソーム系を介してP2Y6Rを分解することが明らかになった。
自由記述の分野	薬理学
研究成果の学術的意義や社会的意義	クローン病や潰瘍性大腸炎に代表される炎症性腸疾患（以下IBD）は寛解と再燃を繰り返す腸管の慢性炎症を特徴とする難治性の疾患である。一方で、P2Y6Rは細胞外UDPをリガンドとするプリン作動性受容体であり、心臓や神経、免疫系細胞に発現している。本研究では過剰なP2Y6受容体の発現によるシグナルの増加が病態を進行させる可能性が示された。さらに、IBDの環境要因のうち食事に着目し、P2Y6受容体シグナリングを抑制する食事成分を見出した。本研究の成果により、大腸炎の発症メカニズムにおけるP2Y6Rの役割が明らかとなり、P2Y6Rを標的とした革新的な医療基盤技術の創出に発展させることが期待できる。