研究課題
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease; COPD）は世界の死亡原因の第3位であるが、破壊された肺胞を修復する有効な根治的治療法は未だ存在していない。申請者らは、レチノイン酸誘導体Am80が肺胞上皮前駆細胞の分化を促し、新規肺胞再生治療薬の候補薬物となりうることを見出している。一方で、COPD患者は肺がんを併発していることが比較的多くみられており、このAm80が肺胞再生治療薬となるためには、肺がんを悪化させないことが必要条件である。また、呼吸器疾患に関しては、喘息治療に対し、概日リズムを利用した時間治療が臨床で用いられているが、COPDでは治療効果に対する概日リズムの関与は明らかにされていない。本研究では肺がん併発のCOPDモデルマウスを作製し、腫瘍が肺気腫に与える影響と、両疾患併発時におけるAm80の肺胞再生治療薬としての有用性を、時間治療の可能性とともに明らかにし、臨床応用をより現実的なものとするために、呼吸機能が低下しているCOPD患者においても使用が可能な吸入製剤の作製を行うことを目的に、本年度は以下の検討を行った。正常マウス及びエラスターゼ誘発性COPDモデルマウスの肺組織中の時計遺伝子及びRARについて、mRNA及びタンパク質における日内変動を評価した結果、正常マウスと比較し、COPDモデルマウスにおいて発現リズムの変調が認められた。次に、COPDモデルマウスに対しAm80を経肺投与した結果、肺胞修復効率が高くなる傾向の投与時刻の存在が示唆された。最後に、吸入製剤処方のスクリーニングを行い製剤化を実施した。研究期間全体として、Am80の分化誘導効果におけるRARα発現量の関与を明らかにして時間治療の可能性を見出し、吸入製剤の作製に成功した。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)
Pharmaceutics
巻: 13 ページ: 233～233
10.3390/pharmaceutics13020233
Journal of Drug Delivery Science and Technology
巻: 61 ページ: 102285～102285
10.1016/j.jddst.2020.102285
巻: 12 ページ: 976～976
10.3390/pharmaceutics12100976
Journal of Cardiac and Pulmonary Rehabilitation.
巻: 4 ページ: 113
BMJ Open Diabetes Research & Care
巻: 8 ページ: e001465～e001465
10.1136/bmjdrc-2020-001465
The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
巻: 201 ページ: 105696～105696
10.1016/j.jsbmb.2020.105696
Scientific Reports
巻: 10 ページ: 6214
10.1038/s41598-020-63200-7
