運動誘発性徐脈の原因分子の探索：心臓ペースメーカー組織における酸化ストレスの影響

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15017
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 中尾 周 立命館大学, 生命科学部, 助教 (30646956)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 心臓 / 不整脈 / 運動 / 心臓刺激伝導系 / 分子生物学 / 生理学 / 酸化ストレス

研究実績の概要

マラソン選手など持久運動のアスリートには心拍数の著しい低下を示す徐脈性不整脈の発生頻度が高いが、その分子メカニズムは明らかでない。一方、最近研究代表者らは運動誘発性徐脈を引き起こす「ペースメーカー組織におけるイオンチャネルリモデリング」に、特定の転写因子やマイクロRNAの発現変動が重要であることを明らかにしてきた（Nat Commun 2014, Circ Res 2017）。本研究では、心拍動の指令塔とも言える心臓ペースメーカー組織を対象として、運動モデルマウスを用いた電気生理解析および網羅的な遺伝子発現解析を実施し、運動誘発性徐脈の原因となる分子およびシグナル伝達系を見出す。特に、過度の有酸素運動による骨格筋および心筋組織の機能低下の原因として知られる活性酸素種が、心臓ペースメーカー組織のミトコンドリア機能および動態にどのような影響を与えるのか、それがペースメーカー機能の低下に関係しているのかに着目した。
水泳運動によって徐脈モデルマウスを作製し、心臓ペースメーカー組織・洞房結節における遺伝子発現パターンの運動による変化を網羅的に調べた。その結果、41,195遺伝子の発現量を解析した結果、安静群のマウス洞房結節には19,679遺伝子が発現しており、そのうち655遺伝子が運動によって2倍以上に増加、4,306遺伝子が1/2以下に減少していた。イオンチャネルや自律神経調節因子など心拍生成および制御にかかわる遺伝子に発現変動が認められた。しかし予想に反して、酸化ストレスに関連する遺伝子群の変動は顕著ではなかった。さらに、抗酸化薬投与群における運動誘発性徐脈の改善効果は部分的であった。一方、興味深いことにエネルギー代謝に関わる多くの遺伝子群の発現変動が認められ、代謝様式の変化が病態に関わっている可能性が推察された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Manchester
• [国際共同研究] University of Liverpool(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Liverpool
• [国際共同研究] University of Montpellier(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: University of Montpellier
• [雑誌論文] 猫の第3度房室ブロック症例にみられた房室伝導系病変． (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木崇文、中尾周、木村勇介、平川篤、町田登
  • 雑誌名: 日本獣医師会雑誌 巻: 73 ページ: 315-320
  • DOI: 10.12935/jvma.73.315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silencing miR-370-3p rescues funny current and sinus node function in heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanni J, D'Souza A, Wang Y, Li N, Hansen BJ, Zakharkin SO, Smith M, Hayward C, Whitson BA, Mohler PJ, Janssen PML, Zeef L, Choudhury M, Zi M, Cai X, Logantha SJRJ, Nakao S, Atkinson A, Petkova M, Doris U, Ariyaratnam J, Cartwright EJ, Griffiths-Jones S, Hart G, Fedrov VV, Oceandy D, Dobrzynski H, Boyett MR
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 11279
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67790-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 洞房結節におけるインパルス生成の分子基盤と臨床． (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾周、宮﨑聖也、水口幹公、柳澤和輝、川村晃久
  • 雑誌名: 動物の循環器 巻: 53 ページ: 53-63
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 運動誘発性不整脈のメカニズム． (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾 周、川村晃久
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 35 ページ: 753-757
• [学会発表] Cardiac adaptation to exercise: adverse effects of excessive physical training and its molecular basis. Session3. Regeneration, development and remodeling of the heart. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao S
  • 学会等名: ISCMF 2021 Virtual Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gene expression profiling of the sinoatrial node in mice: the effect of endurance exercise. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Mizuguchi M, Ishida T, Ueyama T, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Transcriptome analysis of the sinoatrial node in mice with exercise-induced bradycardia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Mizuguchi M, Ishida T, Hasegawa K, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [備考] 立命館大学 研究者学術情報データベース
  • URL: https://research-db.ritsumei.ac.jp/rithp/k03/resid/S001494
• [備考] ORCID (Connecting Research and Researchers)
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179