| 研究課題/領域番号 |
18K15026
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2019)
信州大学 (2018) |
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研究代表者 |
佐藤 充人 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 流動研究員 (10816630)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | デュシェンヌ型筋ジストロフィー / 心筋 / アンチセンス核酸医薬 / エクソン・スキップ治療 / カルシウムイメージング |
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| 研究成果の概要 |
DMD遺伝子エクソン46-55欠失型DMD患者から樹立したiPS細胞を心筋細胞へ分化誘導し、エクソン45をスキップするアンチセンス核酸医薬（PMO）を用いてエクソン45-55欠失のイン・フレーム変異型に変換した。PMO容量依存性にエクソン・スキップが行われ、ジストロフィンタンパクの発現回復が得られた。また細胞内Ca2+イメージングにより、エクソン・スキップ前後で不規則な自発性細胞内Ca2+上昇の頻度低下（不整な収縮を呈する心筋細胞の減少）が確認され、Ca2+トランジェントの解析により、筋小胞体におけるCa2+動態の改善が示唆された。ジストロフィン回復はDMD心筋細胞のCa2+動態を改善した。
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| 自由記述の分野 |
神経科学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DMD遺伝子エクソン46-55欠失DMD患者iPS細胞由来心筋細胞において、PMOを用いたエクソン45スキップにより、エクソン45-55欠失型に変換されてジストロフィンが回復し、心筋細胞の筋小胞体におけるカルシウム動態が改善することが示唆された。筋小胞体が関与した細胞内カルシウム濃度上昇は心室性不整脈の原因となることが報告されており、ジストロフィン回復によりそれらの致死性不整脈発生の抑制効果が期待される。本研究結果はDMD患者の約60%が変異を有するエクソン45-55領域をターゲットとしたマルチエクソン・スキッピング治療が、DMDの心筋障害に対しても有用である可能性を示唆している。
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