| 研究課題/領域番号 |
18K15032
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
三上 義礼 東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 糖尿病性心筋症 / 一酸化窒素 / カルシウム / 心筋 / ホスホランバン / インスリン / 臓器連関 |
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| 研究実績の概要 |
糖尿病性心筋症は糖尿病に合併する冠動脈病変を伴わない心機能障害である。早期に左室拡張機能障害が認められ、代償機構を通じて心不全に至る臨床経過をたどる点が特徴である。左室拡張不全は心筋細胞Ca2+シグナル制御の破綻に起因すると指摘されているが、詳細な機序は未だ不明な点が多い。そこで我々はCa2+シグナル制御破綻の機序解明を目的として、ストレプトゾトシン（STZ）誘発１型糖尿病モデルマウスの解析を行った。心エコー解析からSTZ投与４週後（STZ-4W）のマウスは駆出率が保たれた左室拡張不全による心不全（HFpEF）の病態を呈していた。STZ-4Wマウス心室において、ホスホランバン（PLN）-Ser16の基底状態におけるリン酸化レベルが低下していた。そこで、インスリン徐放性ペレットをSTZ投与１週間後からマウスに埋め込み、３週間飼育したところ、PLN-Ser16リン酸化レベルおよび心筋拡張能が回復した。インスリン欠乏による心筋細胞PLNリン酸化レベルの低下が、SERCA2を介した筋小胞体Ca2+再取り込みを抑制した結果、左室拡張不全をもたらすという機序が示唆された。一方、STZ投与8週間後（STZ-8W）のマウスは、糖尿病性心筋症中期ステージ様の駆出率低下を伴う心不全（HFrEF）を呈していた。Atenolol投与下の左室駆出率と拡張能は、STZ-8W群でコントロール群に比べて優位に低くなることを見出した。STZ-8Wでは交感神経系を介した代償機構が強く働いていることが示された。以上の結果より、インスリン作用不足に起因したPLN-Ser16リン酸化レベル低下が、糖尿病性心筋症の発症と進展のキーステップであることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和元年度は、糖尿病性心筋症発症の分子機序を解明することを目的として、糖尿病心筋Ca2+シグナル異常を引き起こす心筋細胞内シグナル経路の同定、および、インスリンシグナルとNOシグナルのクロストークの解明をさらに進展させた。インスリンの作用をin vivoで確認したほか、インスリン/Akt/NO/PKG経路の破綻が糖尿病性心筋症の発症機序に関わることを示し、論文執筆中である。さらに、心腎連関に着目した分子レベルでの解析にも着手しており、おおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
結果について論文にまとめて投稿する。さらに、心腎連関に着目した解析を進め、臓器連関を介した糖尿病性心筋症の発症機序や、治療・創薬に関わる研究を推進する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルス感染症の影響により、参加を予定していた学術集会が中止となり、誌上開催となった。学会参加費用（宿泊費・交通費）の支出がなくなったため、次年度使用額が生じた。令和２年度の研究においては、試薬の購入に充当する。
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| 備考 |
2019年9月 日本循環器学会 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム Poster Award 受賞
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