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2020 年度 実績報告書

臓器連関を介した心機能制御:一酸化窒素を基軸とした糖尿病性心筋症の新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 18K15032
研究機関東邦大学

研究代表者

三上 義礼  東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード糖尿病性心筋症 / 一酸化窒素 / カルシウム / ホスホランバン / 心室筋 / インスリン / 臓器連関 / eNOS
研究実績の概要

糖尿病性心筋症は糖尿病に合併する冠動脈病変を伴わない心機能障害と定義される。早期に拡張機能障害が認められ、代償機構を通じて心不全に至る臨床経過をたどる。左室拡張不全は心筋細胞Ca2+シグナル制御の破綻に起因すると指摘されるが詳細な機序は不明である。我々はCa2+シグナル制御破綻の機序解明を目的として、streptozotocin(STZ)誘発1型糖尿病モデルマウスの解析を行った。STZ投与4週後(STZ-4W)のマウスでは、心エコー解析から左室駆出率に変化はみられなかったものの拡張機能が低下していた。一方、構造的リモデリングに着目したところ、STZ-4W心室では線維化は認められなかった。STZ-4W心室では、phospholamban (PLN)-Ser16、および、eNOS-Ser1177のリン酸化レベルがコントロールマウス心室に比べ有意に低下していた。STZ投与1週間後からインスリン徐放性ペレットを皮下投与して3週間後に評価したところ、血糖値は高いままの個体から正常値に低下した個体までバラつきがあったものの、全ての個体において左室拡張機能の回復が認められ、心室におけるPLN-Ser16、および、eNOS-Ser1177リン酸化レベルがコントロールレベルまで回復していた。興味深いことに、インスリン投与STZ-4Wマウスでは、血中エリスロポエチン (EPO) 濃度が上昇していた。マウスにEPOを投与すると、心室eNOS-Ser1177リン酸化レベルが上昇した。これらの結果から、インスリン投与はNOS/NO/PKG経路を介してPLN-Ser16リン酸化レベルを維持することで左室拡張機能を回復させることが示唆され、さらにその作用の一部にEPOを介した心腎連関機構の関与が示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] インスリン分泌制御における脂質代謝 - 細胞内カルシウムシグナル連関機構2020

    • 著者名/発表者名
      大島大輔、三上義礼、赤羽悟美
    • 雑誌名

      細胞

      巻: 52 ページ: 386-389

    • 査読あり
  • [学会発表] 心-腎連関を介した心機能の恒常性維持機構2021

    • 著者名/発表者名
      三上義礼、赤羽悟美
    • 学会等名
      第94回 日本薬理学会年会
  • [学会発表] Mislocalization of junctophilin2 in the ventricular cardiomyocytes of diabetic cardiomyopathy model mice2021

    • 著者名/発表者名
      Mikami Y, Ito M, Tomida T, Ohshima D, Adachi-Akahane S
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会 合同大会
  • [学会発表] 糖尿病性心筋症早期ステージにおける左室拡張機能障害と心腎連関機構2020

    • 著者名/発表者名
      三上義礼、伊藤雅方、冨田太一郎、大島大輔、赤羽悟美
    • 学会等名
      第30回 日本循環薬理学会
  • [学会発表] Cardioprotective effect of insulin on left ventricular diastolic dysfunction of diabetic cardiomyopathy through direct and indirect pathways2020

    • 著者名/発表者名
      Mikami Y, Ito M, Tomida T, Ohshima D, Adachi-Akahane S
    • 学会等名
      National Institute for Physiological Sciences International Workshop
    • 国際学会
  • [備考] 東邦大学医学部生理学講座統合生理学分野

    • URL

      https://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html

  • [備考] 東邦大学 教育・研究業績データベース

    • URL

      https://www.toho-u.ac.jp/reserch/work/kenkyu_db.html

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公開日: 2021-12-27  

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