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2020 年度 実績報告書

血管壁のメカノセンシングを起点とした新しい大動脈瘤発生メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K15057
研究機関筑波大学

研究代表者

山城 義人  筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 助教 (70751923)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード大動脈瘤 / シグナル伝達 / メカノトランスダクション / 細胞外マトリクス / Thrombospondin-1 / YAP / 細胞接着斑 / PAR-1
研究実績の概要

本研究は、血管のメカニカルストレス応答を担う細胞外マトリクスの役割と、大動脈瘤発生の分子メカニズムを明らかにすることが目的である。大動脈瘤は血管壁が異常に拡張し、破裂・死に至る疾患である。その発生機序の詳細は不明であり、内科的治療法が確立されていない。したがって、大動脈瘤発生の分子メカニズムを解明し、治療法の開発へと結びつけることが喫緊の課題である。本研究では、細胞-基質間の相互作用を仲介する細胞外マトリクスThrombospondin-1(Thbs1)に着目し、Thbs1を介したメカノセンシング機構の解明と、Thbs1を介した大動脈瘤発生に関与するシグナル伝達経路の全貌を明らかにする。血管は様々なメカニカルストレスに晒されながら、その機能を保っている。しかし、血管壁のメカニカルストレス応答に関与する分子の詳細と大動脈瘤発生との関わりは明らかになっていない。申請者は、細胞外マトリクスThbs1がメカニカルストレスに応答する分子であり、ヒトもしくはマウスの大動脈瘤血管壁で亢進し、Thbs1の抑制が大動脈瘤発症の抑止に効果的であることを初年度に見出した(Yamashiro et al. Circ. Res.,2018)。その成果を踏まえ次年度に、伸展刺激により平滑筋細胞から分泌されるThbs1がインテグリンを介したシグナル伝達経路を制御することで、転写調節因子YAPの核内移行を制御しうる知見を見出した(Yamashiro et al. PNAS., 2020)。加えて、細胞表面に発現するプロテアーゼ活性化型受容体PAR1が、Thbs1を介した大動脈瘤の発生に重要である知見を報告した(Shin et al. ATVB., 2020)。研究期間全体を通じて、血管壁のメカニカルストレス応答機構を明らかにした事で、大動脈瘤治療戦略の確立に向けた基盤を構築した。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2020 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Matrix mechanotransduction mediated by thrombospondin-1/integrin/YAP in the vascular remodeling2020

    • 著者名/発表者名
      Yamashiro Y, Thang BQ, Ramirez K, Shin SJ, Kohata T, Ohata S, Nguyen TAV, Ohtsuki S, Nagayama K, Yanagisawa H
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117(18) ページ: 9896-9905

    • DOI

      10.1073/pnas.1919702117

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of PAR1-Egr1 in the initiation of Thoracic Aortic Aneurysm in Fibulin-4 deficient mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Shin SJ, Hang HT, Thang BQ, Shimoda T, Sakamoto H, Osaka M, Hiramatsu Y, Yamashiro Y, Yanagisawa H
    • 雑誌名

      Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.

      巻: 40(8) ページ: 1905-1917

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.120.314560

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The Molecular Mechanism of Mechanotransduction in Vascular Homeostasis and Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Yamashiro Y, Yanagisawa H
    • 雑誌名

      Clin. Sci.

      巻: 134(17) ページ: 2399-2418

    • DOI

      10.1042/CS20190488

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 血管のメカニカルストレス応答機構の解明と病態発症のメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      順天堂大学DBSB Seminar
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管のメカニカルストレス応答と恒常性維持のメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      千葉大学医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学講座セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管の恒常性維持を担うECM-Cell相互作用2020

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      KOWA Web Conference
    • 招待講演
  • [学会発表] Thrombospondin-1を介した大動脈瘤血管壁の機械刺激応答と大動脈瘤形成における役割2020

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第52回日本結合組織学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管リモデリングを制御する細胞外マトリクスを介したメカノトランスダクション2020

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第93回日本生化学学会年会
  • [学会発表] Matrix mechanotransduction mediated by thrombospondin-1/integrin/YAP signaling pathway in the remodeling of blood vessel.2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      The 84th Annual Scientific Meeting of Japanese Circulation Society
  • [備考] 所属研究室 -業績ページ-

    • URL

      http://saggymouse.tara.tsukuba.ac.jp/complete-list-of-publications/

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公開日: 2021-12-27  

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