| 研究実績の概要 |
2019年度に行った研究成果を以下に示す。1．免疫微小環境関連因子についての網羅的解析：前年度に行ったmiRNA PCR アレイの結果を元に、EGFR-TKI耐性獲得後に肺癌細胞で発現が有意に変動した複数のmiRNAについて、サイトカインへの影響をサイトカインアレイを用いて網羅的に検討した。その結果、ヒト肺癌細胞株へのmiR-1トランスフェクションにて、CCL5, CXCL10, IL-6, IL-8など、リンパ球遊走に強く関与する複数のサイトカインが有意に減少することが明らかとなった。2．各治療薬に応答する免疫微小環境関連因子の相互作用の解明：我々は過去の報告をもとに、EGFR経路とmiR-1の間に介在する因子としてMef2Cに着目し、Mef2CがmiR-1発現を誘導している可能性について検討を行った。その結果、ヒト組織、肺癌細胞株いずれにおいても、EGFR-TKI耐性獲得後にMef2Cの上昇が確認された。3．免疫微小環境関連因子のヒトリンパ球に与える影響の検討：以上の仮説を元に、ヒト正常ドナー由来末梢血単核球細胞（PBMC）を用いた機能解析を行ったところ、ヒト肺癌細胞株にmiR-1をトランスフェクションすることにより、単核球の遊走が有意に低下することが明らかとなった。以上の検討から、EGFR遺伝子変異陽性肺癌においてEGFR-TKI耐性獲得後にMef2Cを介したmiR-1発現増加により腫瘍内浸潤リンパ球数が減少し、その機序にCCL5，CXCL10等のサイトカイン発現抑制が関与している可能性が初めて示唆された。これは合わせて腫瘍組織内浸潤リンパ球数の減少により免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果が得られにくくなる事を示唆している。すなわち今回の研究結果から，EGFR-TKI耐性獲得後のICIの治療効果予測マーカーとしてmiR-1が有効である可能性が初めて示唆された。
|
