| 研究課題/領域番号 |
18K15128
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
春里 暁人 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30434509)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 腸管樹状細胞 / 腸管バリア / IL-36 / 炎症性腸疾患 |
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| 研究実績の概要 |
わが国の炎症性腸疾患罹患者数は急激に増加しているが、未だに病因が明らかではなくその病態解明及び新規治療法の開発は極めて重要な課題である。申請者は、Interleukin(IL)-1ファミリーに属する新規サイトカインIL-36の発現が炎症性腸疾患患者で有意に亢進していることを報告し、腸管のLy6c+炎症性マクロファージにおいてIL-36が高発現しIL-36受容体/MyD88/NFkB経路を介してTh9細胞の分化を誘導する一方、制御性T細胞の誘導を抑制することを見出した。本研究課題では、ex vivoでの組織培養を行うとともに遺伝子改変マウスを用いて実験腸炎モデルを作製し検討を行った。腸管の組織培養でIL-36はIL-23及びIL-22を強力に誘導していることが明らかとなり、これらIL-23/IL-22の誘導はIL-36受容体欠損マウス由来の組織培養では著明に低下していた。またIL-12p19及びIL-12p40の中和抗体によりIL-36によるIL-22の誘導は著明に抑制されたことから、IL-36によるIL-22の誘導にはIL-23の発現が重要であると考えられた。またbatf3欠損マウス及びCD11c特異的Notch2欠損マウスを用いた組織培養による検討から、Notch2依存性に誘導されるCD103+CD11b+樹状細胞がIL-36によるIL-23の誘導に必須であることが明らかとなった。さらに、IL-36受容体欠損マウスにおいて観察されたS100A8やReg3gといった抗菌ペプチドの発現の低下がIL-23の投与によって回復することを示し、腸管バリア機能の維持においてIL-36/IL-23/IL-22のサイトカインネットワークの果たす役割が明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
腸管マクロファージに発現するIL-36を発端とするサイトカインネットワークについてT細胞、樹状細胞を中心に解析を行い報告した。炎症性発癌モデルを用いた実験計画に関しては順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の実験計画から使用する遺伝子改変マウスの変更が多少あるが基本的な骨子については変更なく進めている。
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