| 研究課題/領域番号 |
18K15128
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
春里 暁人 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30434509)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 大腸 / 抗原提示細胞 / MDSC / IL-36 / Erdr-1 |
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は腸管においてIL-36がIL-22と粘膜治癒を誘導することを示していたが(J Immunol 2016)、本研究課題でex vivoでの組織培養及びin vivoでのDSS腸炎モデルによる解析により、Notch2依存性に誘導されるCD103+CD11b+樹状細胞がIL-36によるIL-23の誘導に必須であるメカニズムを示すことができた(PNAS 2018)。またIL-36受容体欠損マウスでの抗菌ペプチド発現低下はIL-23の投与により回復することが示され、腸管バリア機構の維持においてIL-36/IL-23/IL-22のサイトカインネットワークの果たす役割が明らかとなった 。これにより、IL-36が腸管粘膜CD4陽性T細胞分化を制御することを明らかにした報告(Mucosal Immunol 2017)と合わせ、IL-36/IL-36受容体経路が腸管粘膜免疫機構において果たす役割を総体的に示すことができた。
さらに、本研究課題では、出生後早期の腸内細菌叢に着目し、これらが宿主の腸管免疫系の発達や成体期におけるその働きにまで寄与していることを次世代シークエンシング解析を用いて明らかにした。(Cancer Immunol Res 2019)。実際にSPFマウス及び無菌環境で出生したGerm Free(GF)マウスを乳期以降にSPFマウスと一緒にし常在細菌叢を獲得したexGFマウスを用いてAOM-DSS大腸癌モデルを作製したところ、exGFマウスでSPFマウスに比べ有意に腫瘍の発生が亢進し、そのメカニズムにCXCL/CXCR2経路の活性化が必須であることを示した。また、RNAseqによる腸管の網羅的遺伝子解析でErdr-1が出生後早期の腸内細菌によって誘導されることを見出し、Erdr-1が腸管上皮細胞の増殖と再生に重要であることも示した(Nat Commun 2020)。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腸管炎症性マクロファージに発現するIL-36を発端としたサイトカインネットワークについてT細胞、樹状細胞を中心に解析を行い報告した。また、出生後早期の腸内細菌叢による成体期の腸管免疫系への影響及び腸管上皮細胞の増殖に及ぼす影響を明らかにした。本研究の発展として腸管ムチン、食物アレルギーモデルの解析を行っているがコロナ禍の影響で進捗に影響が生じている。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の実験計画から使用する遺伝子改変マウスの変更が多少あったが基本的な骨子については変更なく進められたため、特に計画している実験への支障はないと考えられる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍の影響で動物実験の実施が遅延したため。遅延した分の動物実験は次年度に速やかに実施する。
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