| 研究課題/領域番号 |
18K15158
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| 研究機関 | 国立感染症研究所 |
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研究代表者 |
平林 亜希 国立感染症研究所, 薬剤耐性研究センター, 研究員 (00801911)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | コリスチン / LPS |
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| 研究実績の概要 |
コリスチンは多剤耐性グラム陰性桿菌に対して用いられる抗菌薬であるが、伝達性プラスミドを介したコリスチン耐性遺伝子mcrの拡散が世界各地で報告されており、新たな対策が急務である。MCRはコリスチンの標的であるLPSのリピドAにホスホエタノールアミンを修飾し、外膜の陰性荷電を減少させ、耐性に寄与する。本研究ではコリスチン耐性菌への新たな治療法の開発を目的とし、低用量コリスチンの抗菌作用を増強する既存の承認薬の探索と併用効果の機序の解明を行う。
平成31年度は、FDA承認薬を含む780種類のライブラリーから選出した、コリスチンとの併用効果を認めた20種類の薬剤のうち11薬剤について承認薬処理後のLPSのMSでの解析を行った。その結果いずれも、コントロールと比較し変化を認めなかった。また、承認薬処理後の細胞外膜の陰性荷電の変化を調べるため、Z電位を測定したが、コントロールと比較し変化を認めなかった。20薬剤のうち6薬剤は同系統に属しており、これらの承認薬曝露により得られた変異株では、同系統の薬剤に選択的に併用効果がキャンセルされた。薬剤の系統ごとに併用効果の機序が異なることが示唆された。また、承認薬で処理後の耐性株の解析から、併用療法の標的部位の候補を選択した。現在、標的タンパクの精製を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
低用量コリスチンと承認薬の併用療法の標的部位の候補を選択し、標的タンパクの精製、ならびに併用療法の動物実験の計画も具体的に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
1)分子間相互作用解析：併用療法の標的タンパクの精製を行い、標的タンパクと承認薬との結合を調べる実験を行う。
2)マウス経鼻感染モデルを用いた解析：コリスチン耐性菌をマウスに経鼻感染して呼吸器感染モデルを作成する。低用量コリスチンと承認薬との併用効果を、マウスの生存率及び肺内生菌数より判定し、in vivoで解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度の使用額はおおむね予定通りであったが、旅費の概算と実費に少額のずれが生じたため。次年度使用額は少額であり、予定通り、旅費や物品の購入費に充てる予定である。
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