リンパ球初期分化を制御する新規転写後制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15185
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 転写後制御 / mRNA分解 / 造血幹細胞 / 細胞系譜決定 / lineage bias

研究実績の概要

本研究課題では、RNA分解酵素であるRegnase-1(Reg1)とそのファミリー遺伝子であるReg3に着目し、骨髄における細胞系譜決定がmRNA分解を介して如何に制御されているかを明らかにするものである。前年度までにReg1/3がリンパ球分化に必須であること、そしてReg1/3が骨髄造血幹細胞集団におけるlineage primingを制御することで、リンパ球-ミエロイド系細胞の分化方向性を決定する因子であることを明らかにした。
令和２年度では、Reg1/3による分化方向性の選択がどのようにして起こるかについて検討を行った。この問いに対して、CreERT2+Reg1fl/flReg3-/-マウスを作製し、タモキシフェンによりReg1を欠如させると、３日後にはすでに造血幹細胞集団内でMPP2/3の増加、MPP4の減少が認められた。次に、１細胞遺伝子発現解析により同定されたNfkbizがReg1/3の共通の標的遺伝子であることを検証した後、実際に造血幹細胞においてもNfkbizが、Reg1あるいはReg3単独ではなく、両者によって制御されていることを、前述の２重欠損マウスを用いて明らかにした。さらに、in vitro B細胞分化の実験により、Nfkbizの強制発現によりB細胞分化を抑制しミエロイド分化を促進することが可能であること、Reg1/3とNfkbizの３重欠損細胞では、Reg1/3欠損細胞に認められる著しいB細胞分化障害が、ほぼ完全に回復することを明らかにした。
以上の結果から、Reg1/3-Nfkbiz制御軸が炎症環境における造血適応においてリンパ球-ミエロイド系分化の方向性を決定づける上で極めて重要であること、そしてこのようなmRNA安定性制御が、造血幹細胞のlineage biasを調節する新たな制御相として機能していることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Weizmann Institute of Science(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: Weizmann Institute of Science
• [雑誌論文] RNA Recognition and Immunity?Innate Immune Sensing and Its Posttranscriptional Regulation Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Uehata Takuya、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 ページ: 1701～1701
  • DOI: 10.3390/cells9071701
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E2A activates multiple enhancers that drive Rag expression in developing T and B cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Kazuko、Watanabe Hitomi、Yoshikawa Genki、Chen Kenian、Hidaka Reiko、Aitani Yuki、Osawa Kai、Takeda Rie、Ochi Yotaro、Tani-ichi Shizue、Uehata Takuya、Takeuchi Osamu、Ikuta Koichi、Ogawa Seishi、Kondoh Gen、Lin Yin C.、Ogata Hiroyuki、Miyazaki Masaki
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abb1455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profibrotic function of pulmonary group 2 innate lymphoid cells is controlled by regnase-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari、Yaku Ai、Handa Tomohiro、Vandenbon Alexis、Hikichi Yuki、Motomura Yasutaka、Sato Ayuko、Yoshinaga Masanori、Tanizawa Kiminobu、Watanabe Kizuku、Hirai Toyohiro、Chin Kazuo、Suzuki Yutaka、Uehata Takuya、Mino Takashi、Tsujimura Tohru、Moro Kazuyo、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 ページ: 2000018～2000018
  • DOI: 10.1183/13993003.00018-2020
  • 査読あり
• [学会発表] LYMPHOID-MYELOID CELL FATE DETERMINATION BY ENDORIBONUCLEASES REGNASE-1 AND -3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata, Shinnosuke Yamada, Masaki Miyazaki, Amir Giladi, Alexis Vandenbon, Ido Amit, Hiroshi Kawamoto, and Osamu Takeuchi
  • 学会等名: 8th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会