| 研究課題/領域番号 |
18K15186
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
中濱 泰祐 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10636187)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | RNA編集 / Adar1 / 自己免疫疾患 / T細胞成熟 |
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| 研究実績の概要 |
RNA編集酵素Adar1は2本鎖RNA中のアデノシンをイノシンへと置換することで、内在RNAがセンサー分子MDA5によって非自己として認識されることを防ぐ機能を持つ。一方、胸腺ではRNA編集が高頻度で生じているが、その意義は不明である。このため、Adar1 floxマウスとCD4-cre Tgマウスを交配し、T細胞特異的にAdar1を欠損するマウスを作成したところ、本マウスが自己免疫症状を示すことが判明した。本研究では、その病態形成メカニズムを解析し、T細胞におけるRNA編集の生理的意義を解明することを目的とする。
平成30年度は、本マウスが胸腺における負の選択異常を示し、これが自己免疫症状の引き金となる可能性を見出した。また、MDA5を2重で欠損させることにより、自己免疫症状が消失することが判明し、MDA5活性化回避が正常なT細胞の成熟に必須であることを明らかにした。
そこで昨年度は、Lck-cre Tgマウスとの交配により、より初期の成熟段階においてAdar1を欠損するマウスを樹立し、解析を実施した。その結果、本マウスでは胸腺の著しい萎縮が生じ、DN(CD4-CD8-)からDP(CD4+CD8+)ステージへの移行が停止していることを発見した。さらに、Adar1欠損細胞ではアポトーシスが亢進しており、これはMDA5を2重で欠損させることにより正常化することが判明した。一方で、MDA5を2重欠損させても胸腺の萎縮やDPステージへの移行が部分的にしか正常化しなかったことから、MDA5に依存しない経路が初期のT細胞成熟に関与していることが示唆された。
今後は、MDA5非依存的なAdar1の機能について調べていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度は、Adar1 floxマウスとLck-cre Tgマウスを交配し、T細胞成熟の初期段階でAdar1を欠損するマウスを作成したところ、本マウスがT細胞の成熟異常や胸腺の萎縮を呈すことを発見した。興味深いことに、MDA5を2重欠損させてもこれらの異常は完全に正常化しなかったことから、MDA5に依存しない経路が初期のT細胞成熟に関与している可能性を示すことができた。引き続き、MDA5非依存的なAdar1の機能解析を実施する予定であるが、ここまでの研究成果を論文にまとめることもできたため、概ね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、MDA5非依存的なAdar1の機能について調べていく予定である。これまでに、Adar1欠損細胞ではTCRの発現が著しく低下しており、MDA5を2重欠損させても全くレスキューされないとのデータを得ている。このため、TCRの発現調節機構にどのようにAdar1が関与しているのか解析することで、MDA5非依存的なAdar1の機能の解明を目指す。
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