研究課題
炎症関連遺伝子のmRNA発現量を制御するRNA分解酵素Regnase-1は、Toll様受容体やインターロイキン(IL)-1受容体を介するMyd88依存的シグナルにおいてリン酸化および分解を受ける。それによりReganse-1のmRNA分解活性は一過的に低下し、その間Regnase-1により発現が抑制されていた炎症関連遺伝子が誘導される。申請者は、新たに炎症性サイトカインのIL17受容体を介する細胞活性化のシグナル経路においてReganse-1がリン酸化され、リン酸化に伴ってReganse-1は細胞内局在が変化することによってmRNA分解活性が低下し、それに伴い標的遺伝子のmRNAが安定化することを明らかにした。この一連のメカニズムは、IL-17の持つ炎症反応の増幅及び慢性化の効果を良く説明しており、今回の成果は、IL-17が関連する様々な慢性炎症の増悪メカニズムを理解するための重要な端緒となると考えられる。また、Regnase-1のリン酸化を阻害するアミノ酸点変異を加えた遺伝子改変マウスを作製し、それらのマウスが慢性炎症疾患モデルマウスやアレルギー性疾患モデルに対して抵抗性を示し、特にIL-17を産生するTh17細胞の関与する慢性炎症疾患に対して著しい症状の抑制効果が見られた。また、これらの炎症疾患に対する抑制効果は、血球系細胞よりもむしろ非血球性細胞において現れ、非血球系細胞に炎症性サイトカインによって誘起される炎症応答の制御にRegnase-1が関与していることを明らかにした。これらの成果は、Regnase-1がIL-17の関与する炎症性疾患の治療のための有力な標的遺伝子であり、炎症反応におけるRegnase-1のリン酸化の抑制が、慢性炎症の症状を治療するための有力なストラテジーとなる可能性を示した。
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