|
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、遺伝的背景あるいは多彩な基礎疾患をベースとして発症し、過度の炎症性免疫の亢進から多臓器不全に至る致死率の高い症候群である。本研究は、HLHの病態に共通するマクロファージの炎症性極性変化（Haematologica 2017）とマクロファージ細胞表面に発現する“パーフォリン阻害因子”カルレティキュリンに着目し、活性化されたマクロファージが、生体に備わっているNK細胞やT細胞の細胞傷害顆粒（パーフォリン）を介した炎症沈静化機構から逃れて拡大していくプロセスの解明を目指すものである。
非炎症性M2マクロファージ誘導に中心的な役割を担うMycを欠損させたマウスを用いた解析により、骨髄中マクロファージの炎症性サブタイプへの誘導が促進された。また、この炎症性マクロファージ細胞表面にはカルレティキュリンの発現が誘導されていた。マウスマクロファージ細胞株を用いたin vitroでの検討においても、炎症性マクロファージ誘導に伴い細胞表面のカルレティキュリン発現が増加した。これらの結果は、マクロファージの炎症性サブタイプへの極性変化と細胞表面へのカルレティキュリン発現誘導の関連性を示すものである。
一方、当初計画していたHIF1A阻害剤等によるマクロファージ極性変化や病態進行の抑制効果は確認できなかった。そこで、炎症性マクロファージへの局在変化に重要なNOS2およびHIF1Aシグナル経路を阻害するため、血球細胞においてNOS2、HIF1AおよびARNT（HIF1Aとダイマーを形成してDNAに結合する）をノックアウトしたマウスを用いた検討を行った。しかし、マクロファージ極性変化のin vivo抑制効果はみられず、非メチル化CpG-DNA投与によってHLHの病態発症および進行が依然として確認された。
|
