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染色体不安定性出現頻度の異なる細胞の細胞の細胞増殖過程を観察したところ、染色体不安定性が高頻度でみられる細胞では細胞の増殖が抑制されていた。一方で、この細胞をヌードマウス皮下に移植すると、大きな腫瘍を形成することが分かった。そこで、生体内の細胞増殖様式を一部模倣する三次元培養法にて各々の細胞群を培養したところ、染色体不安定性が高頻度にみられる細胞群では、染色体不安定性の発生頻度が低い細胞群に比べてより大きな細胞塊を形成することが分かった。
これらの細胞の核型多様性を評価するために、シングルセルゲノムシークエンス解析によって染色体コピー数を推定したところ、通常培養条件下においては、染色体不安定性の出現頻度と細胞間の染色体コピー数の変動度合いが相関していたが、三次元培養環境下では、染色体不安定性に伴い変動度合いが減少することが分かった。この結果から、染色体不安定性は、培養環境の変化によって生じる増殖選択圧に対して、より耐性をもつ増殖優位性細胞の出現に寄与している可能性が示唆された。
次に、増殖優位性細胞の出現に寄与する分子基盤を明らかにするために、染色体不安定性の発生頻度が異なる各細胞群を各々の環境で培養し、遺伝子発現解析を行った。その結果、染色体不安定性を高頻度に有する細胞群が増殖優位性を獲得する際に発現変化する遺伝子群を同定した。そこで、これらの遺伝子群が関連するシグナル伝達経路を阻害もしくは亢進する薬剤を用いて、各々の細胞群の増殖性を評価したところ、当該阻害剤が染色体不安定性を高頻度に有する細胞群が三次元培養環境下で獲得する増殖優位性を特異的に抑制する効果をもつことがわかった。
以上の結果から、がん細胞における増殖環境変化への耐性獲得機構の一つに染色体不安定性が寄与していることを明らかにし、当該機構に関わる分子群及び当該機構を抑制する薬剤候補を見いだすことができた。
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