Hippo経路破綻による舌がん発症マウスモデルの樹立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15240
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 上田 史仁 神戸大学, 医学研究科, 学術研究員 (20806129)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: Hippo経路 / YAP1 / HNSCC / モデル動物

研究実績の概要

申請者らはこれまでにタモキシフェン塗布誘導性に口腔特異的にHippo経路遺伝子MOB1を欠損させることで、頭頚部扁平上皮癌 (HNSCC) の発症モデルマウスを樹立している。このモデルマウスを用いて、昨年度はHippo経路のエフェクター分子YAP1がHNSCCの発症に重要であること、YAP1-TEAD結合阻害剤VerteporfinがHNSCCの発症を予防できることを明らかにした。
本年度はHNSCCで高頻度に認められる遺伝子異常 (EGFR、p53、PTEN、FAT1など) がHippo-YAP1経路に影響を及ぼすのかどうかを検討した。HPV陰性のHNSCC患者由来細胞株WSU-HN30にEGF刺激、あるいはsiRNAを用いて種々の遺伝子をノックダウンしたときのYAP1活性変化を解析したところ、EGF刺激やp53、PTEN、FAT1のノックダウンによってそれぞれYAP1活性が上昇することが認められた。さらに、これらのがん抑制遺伝子を複数ノックダウンすると、より強力にYAP1が活性されることを見出した。以上の結果から、HNSCCで高頻度に認められるEGFR、p53、PTEN、FAT1といった遺伝子異常の蓄積によってYAP1の活性化が誘導され、がんの発症・進展に寄与することが示唆された。また、YAP1がHNSCCの治療標的となる可能性を提示し、報告した (Omori et al. Sci Adv. 2020)。

研究成果

• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori H, Nishio M, Masuda M, Miyachi Y, Ueda F, Nakano T, Sato K, Mimori K, Taguchi K, Hikasa H, Nishina H, Tashiro H, Kiyono T, Mak TW, Nakao K, Nakagawa T, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 6(12) ページ: eaay3324
  • DOI: 10.1126/sci adv .aay3324.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著