| 研究課題/領域番号 |
18K15267
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
小野 宏晃 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (60466901)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 膵癌 / 抗がん剤 / リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤 / 合成致死 |
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| 研究実績の概要 |
悪性度が高く予後不良な膵臓癌の治療戦略として、抗がん剤による化学療法で腫瘍を縮小させるだけでなく、微小病変を制御し有効的かつ根本的な外科的切除へと導く集学的治療が有用であり新規抗がん剤の開発が重要である。現在の膵臓癌治療のキードラッグであるゲムシタビンが細胞死を誘導する詳細な分子メカニズムを解明し、ゲムシタビンのDNAダメージを増強させる治療戦略の開発が目標である。膵臓癌における腫瘍感受性を増強させゲムシタビンンを基軸とした多剤抗がん剤レジメンの樹立を図る。
本研究ではリボヌクレオチドリダクターゼに関連したRRM1遺伝子に着目し、RRM1機能抑制やアポトーシスなど細胞死に関連した解析に加え、さらには細胞死に至る詳細なメカニズムを解明する。最終的にはRRM1遺伝子を機能的に抑制させるリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤を用いた、in vivo、in vitro解析を行い臨床応用への検証を行う。
ゲムシタビン＋リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤併用による治療はゲムシタビン感受性を増強し治療効果が向上するだけでなく、副作用が軽減される可能性がある。最終的にはゲムシタビン＋リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤の新規膵臓癌抗がん剤レジメンとしての臨床的有用性の立証が本研究の目標である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
膵臓癌手術症例120例におけるRRM1遺伝子を免疫組織染色によりタンパク発現解析を行い、RRM1遺伝子発現は予後不良因子であることを明らかにした。さらにRRM1抑制ならびにリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤はゲムシタビンの抗腫瘍効果を増強させることを示した。さらにはゲムシタビン投与によりRRM1遺伝子は細胞質で発現上昇し、これが抗がん剤耐性を示す指標となりうることを見出した。これら新規知見をまとめ論文作成し現在投稿中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
RRM1遺伝子発現は膵臓癌における悪性gradeをしめす指標となりうるかもしれない。RRM1機能抑制における細胞増殖や細胞周期への影響を探索する。RRM1遺伝子安定発現株を樹立し細胞増殖への影響のみならず、遊走浸潤能の増強を評価する。RRM1遺伝子発現上昇による関連シグナル解析を遺伝子網羅的な発現解析を加えて詳細に解析する。またRRM1遺伝子発現上昇における腫瘍のin vivo増殖能を評価する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
来年度に試薬購入分として使用予定
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