早期反応性マーカーを用いた胃癌RTK/KRAS標的治療における感受性予測法の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15283
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 平下 有香 大分大学, 医学部, 医員 (70771955)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 感受性マーカー / RTK/KRASシグナル

研究実績の概要

癌ゲノム時代を迎えそれぞれの遺伝子異常を標的とした個別化治療が実現しつつある。そのためには効果の高い治療標的の同定と精度の高い感受性予測法の確立が望まれる。申請者は、胃癌は患者間での遺伝子異常が多様である一方、RTK/KRASシグナルに関わる遺伝子異常が高頻度に検出されることに着目した。それぞれの遺伝子異常ではなく、RTK/KRASシグナルを標的とした治療が有効ではないのかと考え、RTK/KRASシグナルのひとつであるMAPK経路を標的としたMEK阻害剤の感受性の検討し、どのような患者において有効か予測することが可能な精度の高いバイオマーカーの同定を目指した。
申請者はこれまでに、RTK/KRASシグナル標的治療のひとつであるMEK阻害剤治療では、薬剤投与後のタンパク質リン酸化活性変化率（早期反応性マーカー）によって、その感受性予測判定が可能であることを見出した。本研究では、胃癌およびKRASやBRAF変異などRTK/KRAS異常の頻度が高い大腸癌患者の生検または手術検体から癌オルガノイドを樹立に成功した。MEK阻害剤投与後S6タンパクのリン酸化レベルの変化をウエスタンブロット法、蛍光免疫染色法での検出に成功し、その変化率が感受性と高く相関することを示した。個々の患者から樹立した癌オルガノイドを用いた薬剤感受性試験は数多く試みられているが、リン酸化レベルを用いた感受性予測法はより少量の検体量でより短期間で検出可能な精度の高い手法となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Differences in Regression Patterns of Complete and Incomplete Intestinal Metaplasia at Ten Years after <i>Helicobacter pylori</i> Eradication (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada Yasuhiro、Kodama Masaaki、Mizukami Kazuhiro、Okimoto Tadayoshi、Fuchino Takafumi、Tsutsumi Koshiro、Fukuda Masahide、Hirashita Yuka、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Ogawa Ryo、Kushima Ryoji、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA 巻: 54 ページ: 185～194
  • DOI: 10.1267/ahc.21-00069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical differences in gastric mucosal damage between nodular and non-nodular gastritis caused by <i>Helicobacter pylori</i> infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Kazuhisa、Kodama Masaaki、Mizukami Kazuhiro、Okimoto Tadayoshi、Abe Hisanori、Ogawa Ryo、Fukuda Kensuke、Matsunari Osamu、Hirashita Yuka、Wada Yasuhiro、Fukuda Masahide、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: 69 ページ: 216～221
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric mucosal changes, and sex differences therein, after <i>Helicobacter pylori</i> eradication: A long‐term prospective follow‐up study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kodama Masaaki、Okimoto Tadayoshi、Mizukami Kazuhiro、Hirashita Yuka、Wada Yasuhiro、Fukuda Masahide、Matsunari Osamu、Okamoto Kazuhisa、Ogawa Ryo、Fukuda Kensuke、Kudo Yoko、Kawahara Yoshinari、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 ページ: 2210～2216
  • DOI: 10.1111/jgh.15477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early response in phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to trametinib in colorectal cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Yuka, Tsukamoto Yoshiyuki, Kurogi Shusaku, Hijiya Naoki, Nakada Chisato, Uchida Tomohisa, Hirashita Teijiro, Hiratsuka Takahiro, Akagi Tomonori, Ueda Yoshitake, Shiroshita Hidefumi, Etoh Tsuyoshi, Mizukami Kazuhiro, Okimoto Tadayoshi, Kodama Masaaki, Inomata Masafumi, Moriyama Masatsugu, Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 ページ: 1036～1047
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00590-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex polypectomy in the sigmoid colon using a double-balloon endolumenal intervention platform (2021)
  • 著者名/発表者名: Huang A.、Hirashita T.、Urakawa S.、Hirashita Y.、Alzghari T.、Milsom J. W.
  • 雑誌名: Techniques in Coloproctology 巻: 25 ページ: 599～600
  • DOI: 10.1007/s10151-020-02400-9
  • 査読あり
• [学会発表] 研究生活を通して感じること (2021)
  • 著者名/発表者名: 平下 有香
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会 キャリア支援委員会企画
• [学会発表] eEF1A dimethylation level in the basal area of Helicobacter pylori-eradicated gastric mucosa is associated with the risk of gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 平下有香 兒玉雅明 村上和成
  • 学会等名: 2021年10月第80回癌学会学術総会