新しいPGE2受容体拮抗薬AAT-008を用いた免疫賦活化放射線増感治療の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15285
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 眞鍋 良彦 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (00769838)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 免疫治療 / 放射線治療

研究実績の概要

プロスタグランジンE2-EP4受容体に対する拮抗薬AAT-008は放射線増感効果を有することをすでに突き止めているが、その機序解明のため大阪大学放射線治療学講座と連携し、2018年度は以下の実験を施行した。なお実験をすすめるにあたり、名古屋市立大学・大阪大学・AAT-008提供元のベンチャー企業それぞれの担当者間で綿密に連絡をとりながら施行した。大阪大学にてマウス大腸がん細胞株CT26WT継代培養を確立し予備実験を経た後、Balb/Cマウス両下肢にCT26WTを移植し、AAT-008　10mg/kg/dayをDay0-18まで1日２回経口投与・Day3に片側下肢のみ9Gy照射した。Day19に腫瘍摘出しフローサイトメトリーでCD45+細胞(リンパ球)のうちCD8+CD69+の細胞傷害性T細胞(Cytotoxic T cell; CTL)の割合を測定した。AAT-008あり/なしおよび照射あり/なしで４群、まずは１群あたり６匹で実験開始(実際には人道的エンドポイント等にてdrop outあり腫瘍摘出時は１群あたり4-5匹)したところ、照射単独群ではCTLの割合が平均31%のところAAT-008＋照射群では平均43%と増加していた（ｎが少ないため有意差検定せず）。また、AAT-008+照射群のうち２匹で著名な腫瘍縮小を得られ、その２匹ではCTLの割外が67％と大幅に上昇しており、AAT-008による腫瘍内へのCTLの誘導が示唆された。なおこの実験では非照射側の下肢も経時的に腫瘍径を測定したが、残念ながら非照射側は腫瘍縮小を認めず、アブスコパル効果を観察することはできなかった。これらの成果を第９回国際放射線神経生物学会大会にて報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

nが少ないながらもin vivoでAAT-008+照射による腫瘍細胞内のCTL増加という結果をだせた。これにより本研究課題のひとつの目的であるAAT-008の放射線増感効果の機序解明に一歩近づくことができた。

今後の研究の推進方策

2018年度の実験はnが少ないため、偶然良い結果となった可能性もある。2019年度は１群あたりのマウス数を増加し再現性があるか確認していく予定である。もし再現性がなかった場合には、樹状細胞や制御性T細胞など他の免疫担当細胞についても検証することを検討している。

次年度使用額が生じた理由

2018年は大阪北部地震、また台風２１号も大阪を直撃するなど災害にみまわれた。この影響で大阪大学の建屋が損傷したり動物放射線照射装置が一時稼働を停止するなどして実験スケジュールを見直さざるを得なくなったため。しかしその状況下で少数匹ながらも作用機序解明につながる良い結果がえられ、2019年度はマウス数を増加させて再現性を検証していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term results of intensity-modulated radiotherapy with three dose-fractionation regimens for localized prostate cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemoto S, Shibamoto Y, Sugie C, Manabe Y, Yanagi T, Iwata H, Murai T, Ishikura S
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: 60 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1093/jrr/rry089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation between malignant and benign musculoskeletal tumors using diffusion kurtosis imaging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Kan H, Arai N, Murai T, Manabe Y, Sawada Y, Shibamoto Y.
  • 雑誌名: Skeletal Radiol. 巻: 48 ページ: 285-292
  • DOI: 10.1007/s00256-018-2946-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced dermatitis after administration of mogamulizumab for adult T-cell leukaemia/lymphoma: a multi-institutional retrospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maemoto H, Ariga T, Kusada T, Heianna J, Manabe Y, Miyakawa A, Nakachi S, Morishima S, Iraha S, Ganaha F, Masuzaki H, Murayama S
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 49 ページ: 153-159
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Definitive radiotherapy for hilar and/or mediastinal lymph node metastases after stereotactic body radiotherapy or surgery for stage I non-small cell lung cancer: 5-year results. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe Y, Shibamoto Y, Baba F, Yanagi T, Iwata H, Miyakawa A, Murai T, Okuda K
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 36 ページ: 719-725
  • DOI: 10.1007/s11604-018-0776-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological Effects of Continuous Low-Dose-Rate Irradiation in Silkworms and Mice: Growth Promotion and Tumor Transplantability. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Sugie C, Wang Z, Kondo T, Manabe Y, Murai T, Shibamoto Y.
  • 雑誌名: Dose Response 巻: 16 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1177/1559325818811753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Biological effects of prostagrandin E2-EP4 antagonist (AAT-008) : enhancement of immunoresponse to radiotherapy and a potential as a radiosensitizer (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe Y, Takahashi T, Sugie C, Wang Z, Murai T, Nakashima M, Okumura T, Ogawa K, Shibamoto Y
  • 学会等名: International Society of Radiation Neurobiology 9th meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Intensity modulated radiation therapy for multiple targets with a static-port tomotherapy using a pseudo dynamic-jaw and dynamic-couch technique (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe Y, Shibamoto S, Torii A, Niwa M, Kondo T, Okazaki D, Murai T, Sugie C
  • 学会等名: American Society for Radiation Oncology 2018 Annual meeting
  • 国際学会