| 研究課題/領域番号 |
18K15300
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
平井 理子 旭川医科大学, 大学病院, 特任助教 (90596272)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 肺癌 / 分子標的薬 / EML4-ALK / 蛋白多量体乖離 / 単量体 / ペプチド |
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| 研究実績の概要 |
ALK遺伝子は、同じ第二染色体短腕上に存在し有糸分裂や間期の微小管安定化に関わるEML4遺伝子と逆位融合することにより肺癌ドライバー遺伝子としての機能を獲得する。形成されたEML4-ALK融合蛋白が、リガンド不在下に二量体結合することで下流の増殖生存シグナルの恒常的活性化に至る。この過程には、融合パートナーであるEML4のccドメインが重要であることがわかっている。そこでEML4のccドメインをターゲットとし、EML4-ALK融合蛋白の二量体化を阻害、もしくは単量体化することにより発癌または癌の増殖を抑制できるか、が本研究の核心的問いである。この問いを検証するため、まず多量体化誘導試薬を用いてALKキナーゼドメインを恒常的に発現する細胞株を樹立し、単量体化により細胞増殖が受ける影響を検証した。結果、単量体化によりvitroで細胞死が誘導されること、マウスで発癌が抑制されることがわかった。続いて、EML4-ALK恒常発現細胞株に対し単量体化誘導分子(ccp)を投与しその細胞活性を検証した。結果、ccpの投与により細胞増殖が抑制されることがわかった。またEML4-ALKとccpを細胞に遺伝子導入することにより、EML4-ALK単独を導入した場合に比べ多量体の状態で存在するEML4-ALKが減少することがわかった。これらの結果から、EML4ccドメインを標的としたccpによるEML4-ALK融合蛋白の単量体化は、新たな抗癌戦略となり得る可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概要に記した通り、平成30年度に予定していた研究は概ね終了している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの実験の範囲では、EML4-ALK恒常発現細胞株に対するccpの効果は限定的であり、細胞を死滅させるまでには至っていない。そこでccpと細胞膜透過ペプチドを併用し細胞内へのデリバリー効率を高めることでより高い効果が得られるのかを検証する。可能であればALKチロシンキナーゼ阻害剤に耐性化したEML4-ALK細胞株や他のEML4-ALKバリアントにおいてもccpの効果を検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
繰り越しのため。
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