| 研究課題/領域番号 |
18K15304
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
浅田 佳代 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (50805843)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 卵巣高異型度漿液性癌 / 統合的ゲノム解析 / 相同組換修復関連遺伝子変異 / PARP阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では卵巣高異型度漿液性癌を対象に、①これまでに施行した78症例における全エクソンシークエンス、RNAシークエンス、メチル化アレイの解析結果をもとに DNA傷害修復に関わる遺伝子の変異、発現異常を明らかにすること、②BRCA1/2以外にPARP阻害剤の治療標的となる因子を明らかにすること、③DNA修復機構に着目したPARP阻害剤以外の分子標的治療法を開発すること、の３つを研究目的としている。①について、全エクソンシークエンスの結果、TP53は95％の変異率を示した。BRCA1/2の体細胞変異・生殖細胞変異、BRCA1プロモーター領域の高メチル化など、42.3%の症例で相同組換修復関連遺伝子変異(HRD :Homologous Recombination Deficiency)を認めた。次に、変異シグネチャーの解析では「BRCA シグネチャー」と「Age シグネチャー」が同定された。メチル化解析において「Age/BRCAシグネチャー優位群」の2群間で差のある遺伝子を抽出したところ、特徴的なメチル化遺伝子を同定できた。また、RNAシークエンス解析では、4つのクラスター（上皮間葉転換関連遺伝子、細胞増殖・細胞分化関連遺伝子、サイトカインや炎症に関連した遺伝子、細胞分化に関連した遺伝子群）に分類された。これらはHRD因子、変異シグネチャーと密接に関連しており、卵巣漿液性癌の生物学的特徴を反映していることが示唆された。②に関連して、全エクソンシークエンスで検出された体細胞変異を用いてパスウェイ解析を行ったところ、BRCA1/2以外に、相同組換え修復に関わる複合体Xに10％以上の変異を有することが判明した。該当症例の8割が「BRCAシグネチャー優位群」に属することから、同経路の変異がPARP阻害剤以外の分子標的治療法の開発にもつながる可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では卵巣高異型度漿液性癌を対象に、①これまでに施行した78症例における全エクソンシークエンス、RNAシークエンス、メチル化アレイの解析結果をもとに DNA傷害修復に関わる遺伝子の変異、発現異常を明らかにすること、②BRCA1/2以外にPARP阻害剤の治療標的となる因子を明らかにすること、③DNA修復機構に着目したPARP阻害剤以外の分子標的治療法を開発すること、の３つを研究目的としている。そのうち、前述の通り①②までを成しえたと考えており、概ね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
DNA修復機構に着目したPARP阻害剤以外の分子標的治療法を開発することを目的としている。PARP阻害剤はDNA二本鎖切断を誘導することを主たる目的とした分子標的薬であるが、前述の複合体Xおよび他のDNA修復関連分子（ATM, ATR, Chk1, Chk2）を標的とした分子標的薬そのものも新たな選択となりうる。これらの阻害剤とDNA傷害性抗がん剤との併用による殺細胞効果の増強も期待される。そこで、ATM, ATR, Chk1, Chk2の各阻害剤の抗腫瘍効果、DNA傷害性抗がん剤（シスプラチン、アドリアマイシン）との併用療法について検討する。具体的な方法は下記を想定している。
＊卵巣漿液性癌細胞株７株（BRCA1変異2株）複合体Xの変異を有する細胞株を用い、ATM, ATR, Chk1, Chk2の各阻害剤を添加し、②と同様に抗腫瘍効果を評価する。
＊シスプラチン、アドリアマイシンと上記阻害剤の併用療法における抗腫瘍効果を評価する。
＊抗腫瘍効果と遺伝子変異プロファイルとの関連を調べる。
＊in vivoにおける抗腫瘍効果； BALB/cヌードマウス皮下移植モデルを作成し、腫瘍増殖抑制効果を検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今まではゲノム解析の研究がメインであったが、今後はDNA修復機構に着目したPARP阻害剤以外の分子標的治療法を開発することを目的としている。PARP阻害剤はDNA二本鎖切断を誘導することを主たる目的とした分子標的薬であるが、前述の複合体Xおよび他のDNA修復関連分子（ATM, ATR, Chk1, Chk2）を標的とした分子標的薬そのものも新たな選択となりうる。これらの阻害剤とDNA傷害性抗がん剤との併用による殺細胞効果の増強も期待される。そこで、ATM, ATR, Chk1, Chk2の各阻害剤の抗腫瘍効果、DNA傷害性抗がん剤（シスプラチン、アドリアマイシン）との併用療法について検討する。具体的な方法は下記を想定している。
＊卵巣漿液性癌細胞株７株（BRCA1変異2株）複合体Xの変異を有する細胞株を用い、ATM, ATR, Chk1, Chk2の各阻害剤を添加し、②と同様に抗腫瘍効果を評価する。
＊シスプラチン、アドリアマイシンと上記阻害剤の併用療法における抗腫瘍効果を評価し、抗腫瘍効果と遺伝子変異プロファイルとの関連を調べる。
＊in vivoにおける抗腫瘍効果； BALB/cヌードマウス皮下移植モデルを作成し、腫瘍増殖抑制効果を検証する。
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