がんの免疫逃避機構を制御する新規REIC受容体の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15320
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40518297)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: REIC / 受容体

研究実績の概要

がん抑制遺伝子REIC (Reduced expression immortalized cell)は、多岐にわたるがん種において発現が低下しており、がん遺伝子治療薬(Ad-REIC)として各種固形がんを対象とした臨床試験が実施中である。Ad-REICは、小胞体ストレスによる直接的な抗腫瘍効果に加えて、分泌REICタンパク質による抗腫瘍免疫の活性化により、各種がんの臨床試験で画期的な治療効果を示している。しかし分泌REICタンパク質の詳細な分子機構は未解明である。
本研究では、REICの受容体候補として新規同定した複数の免疫細胞関連受容体を介した細胞内シグナルについて検討を進めた。前年度は、REICの受容体候補分子について網羅的に解析を進め、REICタンパク質依存的な細胞内シグナルが、NK細胞上の受容体Aとそのパラログで脳での特異的な発現が報告されている受容体Bを介して活性化されていることを確認した。今年度は、神経細胞モデルとしてREICを高発現するSH-SY5Y（神経芽腫細胞）、THP-1（ヒト単球細胞株）から分化誘導したマクロファージを用いて、REICの機能を詳細に解析した。MTS assay,RNAおよびタンパク質発現解析により、REICが、受容体の異なる両細胞において抗アポトーシスシグナルを制御することを示した。またsiRNAによるREICおよび候補受容体の発現抑制は、細胞障害活性を上昇させた。さらにREICは、Toll-like receptor(TLR)を介したサイトカイン産生を制御することを示した。本申請の実験結果は、全身の重要臓器における恒常性維持機構へのREICの関与を分子レベルで解明することに寄与した。

研究成果

• [雑誌論文] Xylitol acts as an anticancer monosaccharide to induce selective cancer death via regulation of the glutathione level (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Sumardika I Wayan、Jiang Fan、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 324 ページ: 109085～109085
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.cbi.2020.109085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S100 Soil Sensor Receptors and Molecular Targeting Therapy Against Them in Cancer Metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 13 ページ: 100753～100753
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] exMCAM-Fc, an S100A8/A9-mediated-metastasis blocker, efficiently reduced the number of circulating tumor cells that appeared in the blood flow (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: - ページ: -
  • DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-020-05495-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yosuke、Tomonobu Nahoko、Watanabe Masami、Kinoshita Rie、Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Araki Kota、Yamauchi Akira、Inoue Yusuke、Futami Junichiro、Saito Ken、Iioka Hidekazu、Kondo Eisaku、Nishibori Masahiro、Toyooka Shinichi、Yamamoto Yasuhiko、Nasu Yasutomo、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 27 ページ: 945～956
  • DOI: https://doi.org/10.3727/096504019X15555408784978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Youyi、Sumardika I Wayan、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Inoue Yusuke、Sato Hiroki、Yamauchi Akira、Tomida Shuta、Futami Junichiro、Kubo Miyoko、Putranto Endy Widya、Murakami Takashi、Liu Ming、Hibino Toshihiko、Nishibori Masahiro、Kondo Eisaku、Toyooka Shinichi、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 21 ページ: 627～640
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2019.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel therapeutic approach based on S100A8/A9-mediated organ tropic cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下理恵、友信奈保子、山内明、枝園和彦、富田秀太、豊岡伸一、近藤英作、阪口政清
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Development of exSSSRs(extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins and S100A8/A9 antibody for suppression of cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Rie Kinoshita, Hiroki Sato, Akira Yamauchi, Yuta Takahashi, Yusuke Inoue, I Wayan Sumardika, Youyi Chen, Nahoko Tomonobu, Kota Araki, Junichiro Futami, Endy Widya Putranto, I.Made Winarsa Ruma, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Toshihiko Hibino, Masahiro Nishibori, Eisaku Kondo, Shinichi Toyooka, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第9回International DAMPs and Alarmins Symposium (9th iDEAs)
  • 国際学会