2019 年度研究成果報告書

ALS発症に関与する新たなシナプス蛋白質の病態機序解明研究

研究課題

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研究課題/領域番号	18K15362
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分51030:病態神経科学関連
研究機関	名古屋大学
研究代表者	横井聡名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (30815460)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2020-03-31
キーワード	筋萎縮性側索硬化症 / FUS / シナプス / iPS細胞
研究成果の概要	筋萎縮性側索硬化症の原因であるRNA結合蛋白質のFUSが、マウスモデルにおいてシナプス蛋白であるSynGAPのmRNAを安定化し、シナプス成熟を司っている研究代表者らの既報を基に、日本のALSデータベースであるJaCALSから患者においてFUS結合部位であるSynGAP 3'UTRに新規変異を有する患者を同定した。iPS細胞にCRISPR/Cas9で遺伝子編集を行い、当該変異を導入し、運動神経に分化したとこと、変異を有する神経ではシナプス数の減少が確認された。また、変異によりFUSが3'UTRに過結合することも証明され、これらの現象により当該変異がALSの病原性を有する可能性が示唆された。
自由記述の分野	神経変性疾患
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究により、シナプス蛋白の異常が筋萎縮性側索硬化症を引き起こす可能性が初めて見いだされた。変異を有した運動神経の詳細なRNA代謝異常を同定し、今まで不明であった筋萎縮性側索硬化症がなぜ起こるかを証明していく。また、RNA代謝異常やシナプス異常を是正する化合物開発のモデルが構築できた。さらなる検討により、筋萎縮性側索硬化症に対する治療薬開発に発展させることが可能である。