研究課題
孤発性封入体筋炎（sIBM）は高齢発症の難治性炎症性筋疾患である。病態は未解明であり、有効な治療法は確立していない。近年、患者血清中に骨格筋を標的とする自己抗体「抗cN1A抗体」が同定され、骨格筋にはリンパ球浸潤を認めることから、病態に自己免疫機序が関与する。一方で筋形質内には異常蛋白凝集を認め、蛋白分解機構の障害の関与も推測される。この自己免疫機序と蛋白凝集のどちらが一次的であるか、両者に相互作用がみられるかについては未解明である。本研究ではcN1Aに対する自己免疫応答が筋毒性を有するか、さらに蛋白分解機構を障害するかを明らかにするために、cN1Aペプチド能動免疫マウスを開発し、疾患特異的治療法の開発を目指した。既報告論文のエピトープ候補部位を参考に合成した3種類のマウスcN1Aペプチドを、完全アジュバンド、百日咳菌毒素とともに8-10 週齢の雌マウスの足底および尾部に投与した（1 ペプチドにつき、n= 5 匹）。コントロールではペプチドを含まないアジュバンドのみを投与した（n= 5 匹）。cN1Aペプチド免疫は１週間ごとに４週間反復投与した。cN1Aペプチドを接種したすべてのマウスにおいて、対応する抗cN1A抗体が血清中に検出された。行動解析として体重推移、 トレッドミルテストおよび握力テストにより運動機能を経時的に評価したところ、cN1Aペプチドを接種した1群で体重が減少し、2群でトレッドミルテストによる運動機能の低下が見られた。筋病理学的評価では、cN1Aペプチド接種群で内在核線維が増加し、CD8陽性リンパ球の浸潤がみられ、p62やLC3-IIの発現が亢進していた。cN1Aペプチド能動免疫マウスは、sIBMに類似する臨床病理学的な表現型を再現した。本マウスは、sIBMの病態を解明し、新規の治療戦略を探索するための有用なツールとなる。
すべて 2020 2019
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)
Journal of Autoimmunity
巻: 108 ページ: 102403～102403
10.1016/j.jaut.2020.102403
Genetics in Medicine
巻: 21 ページ: 1629～1638
10.1038/s41436-018-0360-6
Methods in Molecular Biology
巻: 1901 ページ: 89～94
10.1007/978-1-4939-8949-2_7
Laboratory Investigation
巻: 99 ページ: 1728～1740
10.1038/s41374-019-0243-8
The Journal of Pathology
巻: 249 ページ: 182～192
10.1002/path.5289
Scientific Reports
巻: 9 ページ: 11606
10.1038/s41598-019-48115-2
Muscle & Nerve
巻: 60 ページ: 739～744
10.1002/mus.26683
