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本研究の目的は，パーキンソン病の病理的特徴であるα-シヌクレイン凝集機序をリン脂質構成異常に着目して明らかにすることである．PLA2G6はリン脂質膜のリモデリングに関与するホスホリパーゼをコードする．本研究では，リン脂質膜組成の改変が容易でかつ加齢依存的なα-シヌクレインの凝集が再現できるPLA2G6モデルショウジョウバエと人工リポソームアッセイ，PLA2G6変異をもつヒトiPS細胞由来ドパミン神経を用いて，リン脂質組成変化とα-シヌクレイン凝集の相関を明らかにし，PDリスクとなるリン脂質分子種の同定とα-シヌクレイン凝集機序解明を行った．研究代表者はPLA2G6変異ショウジョウバエの表現型を解析し，加齢依存性に脳リン脂質のアシル基の短鎖化，小胞体(ER)面積減少とERストレス増加を明らかにした．またシナプス活動の低下およりシナプス小胞の小型化を確認している．さらに加齢によりα-シヌクレインの凝集をサルコシル処理およびRT-QUICK法で確認している．特に，RT-QUICK法の凝集能の亢進は凝集化の初期段階である「シーディング・アクティビティー」の亢進を示唆している．さらには餌に長鎖の脂肪酸を添加し脳リン脂質を改変することにより神経変性の抑制効果があることを見出し，リン脂質の構成異常が神経変性を引き起こす一次的な原因であることを確認した．一方でα-シヌクレインがリン脂質短鎖化により凝集に向かうことをリポソーム実験で明らかにしている．これらの結果は，リン脂質アシル基の短鎖化がα-シヌクレイン凝集の第一段階であることを示唆すると考え，新たなパーキンソン病の病因となることを提示した.また本研究を発展させ，脂質変化がエクソソームの形態異常を起こすことを培養細胞で明らかにした．
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