トリプトファン代謝経路に注目した脱髄性疾患の病態解明と新規治療薬開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15377
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 國澤 和生 藤田医科大学, 保健学研究科, 助教 (60780773)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: IDO / 多発性硬化症 / 運動機能 / 脱髄

研究実績の概要

本年度は多発性硬化症モデルマウスとして確立している髄鞘の主要構成蛋白質であるプロテオリピド蛋白(PLP)を過剰発現させたPLPトランスジェニックマウス(PLPtgマウス)と免疫・炎症調節因子Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)2欠損マウスを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウス(PLPtg/IDO2 KOマウス)の行動評価を中心に行なった。
昨年度までに我々は、PLPtg/IDO2 KOマウスにおいて運動機能低下や生存率の低下等が認められることを見出した。そこで、運動機能低下についてより詳細に解析するためPLPtg/IDO2 KOマウスを用いて自発運動量測定試験、Hanging Wire試験、RoterRod試験により詳細に解析を進めた。自発運動量測定試験では、PLPtg/IDO2 KOマウスにおいて対照群と比較して自発運動量が減少する傾向にとどまっていた。一方、Hanging Wire試験あるいはRoterRod試験ではより顕著な障害が認められた。本試験より、高齢期では対照群と比較して大きな差は認められなかったものの脱髄が惹起され始める若年期で対照群よりもより症状の進行が早く進んでいることが明らかとなった。
以上のことから、IDO2が脱髄進行の制御因子として機能している可能性が示唆された。さらに、それは自発的な運動よりも協調運動等でその障害がより大きく認められることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Indoleamine 2,3‐dioxygenase 2 depletion suppresses tumor growth in a mouse model of Lewis lung carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasuge Wakana、Yamamoto Yasuko、Fujigaki Hidetsugu、Hoshi Masato、Nakamoto Kentaro、Kunisawa Kazuo、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3061～3067
  • DOI: 10.1111/cas.14179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective and competitive inhibition of kynurenine aminotransferase 2 by glycyrrhizic acid and its analogues (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yukihiro、Fujigaki Hidetsugu、Kato Koichi、Yamazaki Kyoka、Fujigaki Suwako、Kunisawa Kazuo、Yamamoto Yasuko、Mouri Akihiro、Oda Akifumi、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 10243
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46666-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic unpredictable mild stress-induced behavioral changes are coupled with dopaminergic hyperfunction and serotonergic hypofunction in mouse models of depression (2019)
  • 著者名/発表者名: Lu Qiaohui、Mouri Akihiro、Yang Yang、Kunisawa Kazuo、Teshigawara Tomoaki、Hirakawa Mami、Mori Yuko、Yamamoto Yasuko、Libo Zou、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 372 ページ: 112053～112053
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2019.112053
  • 査読あり
• [学会発表] The role of tryptophan metabolism in major depressive disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Kunisawa, Akihiro Mouri, Aika Kosuge, Tsubasa Iida, Bolati Wulaer, Yasuko Yamamoto, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • 招待講演
• [学会発表] IDO1 regulates vulnerability to social defeat stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Kunisawa, Akihiro Mouri, Aika Kosuge, Tsubasa Iida, Bolati Wulaer, Yasuko Yamamoto, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学大会合同年会
• [学会発表] Development of animal models and biomarker for depression focused on serotonergic systems (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Kazuo Kunisawa, Hidetsugu Fujigaki, Yasuko Yamamoto, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • 招待講演
• [学会発表] The deficit of quinolinic acid phosphoribosyltransferase induces hypolocomotion and cognitive impairment through impairment of dopaminergic neuronal function (2019)
  • 著者名/発表者名: Moe Niijima, Akihiro Mouri, Tomoaki Teshigawara, Kazuo Kunisawa, Hisayoshi Kubota, Mami Hirakawa, Yuko Mori, Masato Hoshi, Yasuko Yamamoto, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
• [学会発表] Deficiency of kynurenine 3-monooxygenase increases vulnerability to the PCP-induced behavioral abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisayoshi Kubota, Akihiro Mouri, Kazuo Kunisawa, Moe Niijima, Mami Hirakawa, Yuko Mori, Yasuko Yamamoto, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
• [学会発表] Lipopolysaccharide injection triggers Indoleamine-2,3-dioxygenase1 and miR-874-3p interaction which leads to depression-like behavior in mouse (2019)
  • 著者名/発表者名: Willy Jaya Suento, Kazuo Kunisawa, Bolati Wulaer, Tsubasa Iida, Aika Kosuge, Akihiro Mouri, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
• [学会発表] Impaired neurogenesis in the dentate gyrus of adult ShatiKO mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Bolati Wulaer, Kazuo Kunisawa, Willy Jaya Suent, Tsubasa Iida, Aika Kosuge, Atsumi Nitta, Akihiro Mouri, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)