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哺乳類NAD+合成系の鍵酵素であるNAMPTは環境・栄養状態に応答することでNAD+量を調節し、サーチュインに代表されるNAD+消費酵素を介して代謝疾患において重要な役割を果たすことが明らかにされてきた。さらに、インスリン抵抗性などにおいてNAMPTの酵素反応産物であるNMN（nicotinamide mononucleotide）などのNAD+中間代謝産物がNAD+量を増加させ、病態を改善することも報告されている。
近年、加齢に伴い腸管のNAD+量が低下すること、また小腸にNMNのトランスポーターが存在することが報告され、2018年度より腸管NAMPT-NAD+合成系の糖代謝およびインスリン抵抗性発症制御における役割を検討することを目標に研究を行った。
2019年度までに、以下を明らかとした。高脂肪食負荷による全身のインスリン抵抗性発症の過程で、腸管NAMPTの発現低下が、極めて早期から生じることを見出し、その意義を検討するために、腸管上皮細胞特異的Namptノックアウトマウスを作成した。通常食投与下では、経口ブドウ糖負荷試験において、ノックアウトマウス群で有意な血糖値の上昇を認め、機序の１つとして、インスリンの初期分泌不全が関与すること見出した。
2020年度は、in vivoの系において、インスリン初期分泌不全が、腸管でのGLP-1産生低下に起因することを見出した。さらに、in vitroの系を用いて、腸管NAMPT-NAD+合成系がGLP-1の産生・分泌を制御するメカニズムの解明を行った。さらに、高脂肪食誘導性肥満マウスへのNMN投与が、腸管NAD+量依存的にGLP-1分泌を回復させ、食後高血糖を改善する可能性を新規に見出した。
以上の知見は、腸管NAD+合成系が、インスリン初期分泌不全発症予防に向けたGLP-1産生促進法開発の新規標的になり得ることを示している。
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