| 研究課題/領域番号 |
18K15422
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
梶原 伸宏 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (80814756)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | ミトコンドリア由来活性酸素種 / 低血糖 / 糖尿病網膜症 / 脂肪酸酸化 / 網膜血管内皮細胞 / 血管透過性 |
|---|
| 研究実績の概要 |
我々は糖尿病合併症発症仮説として、高血糖下における「ミトコンドリア由来活性酸素 (mtROS) 過剰産生」説を提唱しているが、低血糖下においても大血管症モデルにて脂肪酸酸化亢進を介してmtROSが増加し、大血管内皮障害を引き起こすことを報告した。しかしながら、低血糖と糖尿病網膜症 (DR) との関係は未だ不明である。一方、血液網膜関門 (Blood-Retinal Barrier: BRB) の破綻はDRの初期病態の一因とされ、血管透過性を亢進させる。低血糖誘導性のDRの背景にある機序として、低血糖時のmtROS産生によるBRBの破綻が関連しているという仮説を立てた。そこで、低血糖がmtROS産生を増悪させ、BRB破綻を誘導するか否か、低血糖誘導mtROS産生の抑制はDRの新たな治療標的となりうるか否かを証明することを本研究の目的とした。
糖尿病モデルマウス網膜において、反復する低血糖刺激は、酸化ストレスや血管透過性因子であるvascular endothelial growth factor (VEGF) 発現、アルブミン漏出を増加させ、これらは血管内皮細胞特異的にMnSOD (mtROS特異的除去酵素) を発現させたトランスジェニックマウスで抑制された。etomoxirによる脂肪酸酸化阻害も同様に、糖尿病モデルマウス網膜において低血糖刺激によるmtROS、VEGFの産生およびアルブミン漏出を抑制した。
さらに、網膜毛細血管由来内皮細胞において、低グルコース状態で、VEGF発現増加、細胞間接着因子vascular endothelial-cadherinのリン酸化および細胞質内への移行の亢進、血管透過性の亢進を認めた。これらは、MnSOD過剰発現またはetomoxirにより抑制された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記の研究実績から、低血糖時に脂肪酸酸化亢進を介してmtROS産生が増加すること、また低血糖由来mtROSが糖尿病網膜症の初期病態とされるBRBの破綻の一因になることを証明した (Antioxid Redox Signal 2020)。当初の予定よりも早い時期に論文発表が実現したため、上記のような自己評価とした。
|
| 今後の研究の推進方策 |
上記の研究結果から、低血糖誘導mtROSの産生増加が血管透過性の亢進に寄与した背景にミトコンドリア機能障害が存在する可能性を考えている。今後は低血糖時におけるミトコンドリア機能に関する検討を中心に進める方針である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度は細胞実験を中心に実験をすすめたため、網膜切片作製費等の動物実験関連の費用が当初の予定よりも下回ったことにより、2000円の残額が生じた。翌年度分と合算し、次年度の細胞実験、動物実験に使用する計画としている。
|
