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2019 年度 実施状況報告書

AARS2変異によるミトコンドリア機能異常を介した白質ジストロフィーの病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K15448
研究機関京都大学

研究代表者

陣上 直人  京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80808460)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワードAARS2 / 白質ジストロフィー / ミトコンドリア / 脳血管障害
研究実績の概要

AARS2というミトコンドリアのアラニル tRNA synthetaseという酵素をコードする遺伝子の異常が白質ジストロフィーの原因となることが知られ着目されてい る。白質ジストロフィーは進行性に大脳白質が変性する病態で、様々な背景疾患が想定される。その臨床的特徴の多様性や複雑性により診断を困難としている。 大多数において特異的な治療法は存在せず、治療方法の開発が待たれる病態である。生活習慣病などに起因する脳血管障害等などの環境的要因に加えて、特に若 年発症例では遺伝的要因の関与が臨床的な意義をもつ場合が多い。白質ジストロフィーを呈する原因疾患は100以上知られている。網羅的エクソーム解析 (whole exome sequencing : WES)などにより種々の原因遺伝子も特定されつつある。本研究では、なぜAARS2変異によりミトコンドリアの異常を介して白質ジストロ フィーあるいは神経障害を呈するのかを解析することを目的に掲げている。細胞実験モデルとしてHEK293細胞よりtotal RNAを抽出し、mRNAを精製しcDNAを合成 した。cDNAを鋳型にしAARS2内の配列をもつプライマーを用いてPCRで目的バンドを検出し、HEK293細胞でのAARS2発現を確認した。さらにRNA干渉法によるAARS2 の発現抑制する系を構築した。これによりミトコンドリア膜電位が低下したことをMito Trackerを用いて確認した。AARS2に含まれるミトコンドリア内でアラニンをtRNAへチャージする領域 (Aminoacylation domain)、あるいは間違ってチャージされたアミノ酸を脱アシル化する領域(Editing domain)という2つの構造の関与により上記の現象を来していると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HEK293細胞での、siRNAによるAARS2の発現抑制によりミトコンドリア機能のが低下することを確認した。AARS2に含まれるミトコンドリア内でアラニンをtRNAへチャージする領域 (Aminoacylation domain)、あるいは間違ってチャージされたアミノ酸を脱アシル化する領域(Editing domain)という2つの構造の関与が考えられる。

今後の研究の推進方策

オリゴデンドロサイト前駆細胞などを用いて、グリア系神経前駆細胞もしくは神経細胞に誘導・ 分化させることで上記同様に白質病変の出現に関わる分子機構を検証する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Two-Point Dynamic Observation of Alzheimer’s Disease Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus2019

    • 著者名/発表者名
      Naoto Jingami, Kengo Uemura, Megumi Asada-Utsugi, Akira Kuzuya, Shigeki Yamada, Masatsune Ishikawa, Takashi Kawahara, Takuya Iwasaki, Masamichi Atsuchi, Ryosuke Takahashi, Ayae Kinoshita
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: 72 ページ: 271-277

    • DOI

      10.3233/JAD-190775

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] The Organization of Stroke Care in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Naoto Jingami
    • 学会等名
      Cerebrovascular Conference
  • [学会発表] Steroid Therapy Shows Beneficial Effect on the Case of ARDS Caused by Antisynthetase Syndrome.2019

    • 著者名/発表者名
      Takahiko Tsutsumi, Naoto Jingami, Manabu Shimoto, Kosai Cho, Shigeru Otsuru, Kaoru Koike
    • 学会等名
      18th International Conference on Emergency Medicine
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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